代謝組學(xué)解讀Cell：新分子有效清除肝臟和血液中的脂肪

在一項新的研究中，來自德國亥姆霍茲慕尼黑中心和慕尼黑工業(yè)大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種“巧妙的”藥物來安全地清除肝臟中的脂肪和阻止血管發(fā)生堵塞。就好比是特洛伊木馬一樣，這種藥物利用一種詭計進(jìn)入肝臟中：它使用一種被稱作胰高血糖素的胰腺激素作為運(yùn)轉(zhuǎn)工具來運(yùn)送甲狀腺激素T3到肝臟中，同時讓它遠(yuǎn)離其他的器官，因而改善膽固醇和脂質(zhì)代謝，同時避免甲狀腺激素產(chǎn)生的典型副作用。

百趣代謝組學(xué)解讀，相關(guān)研究結(jié)果于2016年10月6日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Chemical Hybridization of Glucagon and Thyroid Hormone Optimizes Therapeutic Impact for Metabolic Disease”。

肥胖和糖尿病持續(xù)上升代表著我們的社會所面臨的一個重大的負(fù)擔(dān)。脂肪肝和動脈粥樣硬化是這些代謝疾病常見的后果，但是開發(fā)一種高效且又安全的能夠逆轉(zhuǎn)肥胖、胰島素抵抗性、脂肪肝和動脈粥樣硬化的藥物仍然是全球頭等的一項重大的科學(xué)挑戰(zhàn)。

在這項新的研究中，由代謝專家Matthias Tschöp（亥姆霍茲慕尼黑中心/慕尼黑工業(yè)大學(xué)）、Richard diMarchi（美國印第安納大學(xué)）和Timo Müller（亥姆霍茲慕尼黑中心）領(lǐng)導(dǎo)的一個國際小組報道利用胰高血糖素進(jìn)行肝臟特異性的甲狀腺激素T3運(yùn)送會阻止肥胖、葡萄糖耐受不良、脂肪肝和動脈粥樣硬化，同時不會給其他的組織帶來副作用。

百趣代謝組學(xué)解讀，論文共同第一作者Brian Finan說，“盡管幾個世紀(jì)以來，人們就已知道T3能夠降低膽固醇，但是迄今為止，它的有害影響（特別是對骨骼和心血管系統(tǒng)）限制了它的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。”

邁向未來的精準(zhǔn)醫(yī)療
論文共同第一作者Christoffer Clemmensen說，“我們的詭計的一部分在于我們使用胰高血糖素將甲狀腺激素僅僅運(yùn)送到攜帶胰高血糖素受體的細(xì)胞中。鑒于肝臟中存在大量的胰高血糖素受體，我們的分子讓甲狀腺激素集中作用于肝臟中，同時讓它遠(yuǎn)離它可能會產(chǎn)生有害作用的地方。”

diMarchi說，“下一個任務(wù)就是觀察這種候選藥物在臨床研究中是否將達(dá)到同樣的靶組織選擇性水平。百趣代謝組學(xué)解讀，如果這種分子在人體內(nèi)表現(xiàn)出同樣的療效和安全性，那么這種特定的‘巧妙的’藥物設(shè)計可能確實有望實現(xiàn)代謝精準(zhǔn)醫(yī)療。”

Matthias Tschöp和Richard DiMarchi在2015年已報道開發(fā)出一種有效地阻止肥胖和胰島素抵抗性的單個激素三重激動劑，并對它進(jìn)行了評估。在另一項研究中，這些科學(xué)家已證實靶向運(yùn)輸雌激素僅僅到表達(dá)GLP-1受體的細(xì)胞中，因而通過將雌激素的作用僅僅集中到下丘腦和胰腺中而改善體內(nèi)代謝。

這種新開發(fā)出的glucagon/T3分子將T3選擇性地運(yùn)送到肝臟中，因而在幾天內(nèi)安全地改善飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體內(nèi)的膽固醇代謝。這種分子進(jìn)一步地降低體重，阻止非酒精性脂肪肝，并改善葡萄糖代謝，同時不會產(chǎn)生T3給心臟和骨骼帶來的有害影響。百趣代謝組學(xué)解讀，顯著的是，這種分子不能夠改善僅肝臟中缺乏胰高血糖素受體或者缺乏甲狀腺受體的小鼠體內(nèi)的代謝，這就證實這種新分子的肝臟特異性信號的特異性。

文/阿趣代謝組學(xué)