三維熒光成像技術(shù)在靶向治療GIST腫瘤研究中的應(yīng)用

分子成像方式的進(jìn)步可以加速對人類疾病的診斷和治療，基于此，澳大利亞分子成像學(xué)會于2021年6月下旬舉辦了本年度的學(xué)術(shù)研討會，旨在邀請全球范圍內(nèi)的頂尖人員與團(tuán)隊，分享和交流有關(guān)分子成像技術(shù)在醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)領(lǐng)域的最新成果與進(jìn)展。

H-Dots不僅能夠針對GIST進(jìn)行近紅外（NIR；650-900 nm）熒光圖像引導(dǎo)手術(shù)，還能夠靶向遞送抗癌藥物伊馬替尼（IM），從而有效治療不可切除的GIST。與游離IM相比，搭載于H-Dots的IM表現(xiàn)出更低的免疫系統(tǒng)攝取，從而提高了藥物的腫瘤特異性，增強(qiáng)了腫瘤抑制的效果。

H-Dots治療診斷納米平臺設(shè)計圖示

圖 1. H-Dots由NIR熒光環(huán)糊精與聚賴氨酸組成(ZW800-CDPL±)，兩性離子（zwitterionic）表面以及小于腎小球濾過閾值的尺寸（<5.5 nm），賦予其非粘性和腎臟可清除性。H-Dots可進(jìn)一步與抗癌藥物IM形成包合物，將IM遞送和釋放到GIST腫瘤中。

藥物遞送與生物分布驗證

ZW800-1 NIR熒光染料與IM偶聯(lián)（該偶聯(lián)不會干擾IM靶向GIST細(xì)胞）后，將IM-ZW或IM-ZW/H-Dot包合物（此種情況下，H-Dot未再與任何NIR熒光團(tuán)結(jié)合）分別注射到荷瘤小鼠體內(nèi)，注射后24 h進(jìn)行NIR成像，評估腫瘤靶向性和生物分布。圖 2. IM-ZW在肝臟和脾臟中出現(xiàn)NIR熒光信號，但注射后24 h才定位到腫瘤部位；IM-ZW/H-Dot顯示出良好的腫瘤積累效果，多余的IM-ZW/H-Dot被排泄到膀胱中，從而在注射后24 h在腎臟中產(chǎn)生信號。
（圖示所用縮寫為：Tu-腫瘤，Bl-膀胱，Du-十二指腸，He-心，In-腸，Ki-腎臟，Li-肝臟，Lu-肺，Mu-肌肉，Pa-胰腺，Sp-脾。）

利用異種移植GIST小鼠對IM/H-Dot的療效進(jìn)行研究，并與游離IM、H-Dot和生理鹽水進(jìn)行比較。通過NIR成像監(jiān)測治療劑在腫瘤中的積累、生物分布以及對腫瘤生長的抑制情況。

圖 4. A）IM/H-Dot在腫瘤中積累，非靶向IM/H-Dot被排泄至膀胱中。
B）通過相對信號強(qiáng)度變化監(jiān)測IM/H-Dot的藥物遞送情況。
C）IM/H-Dot組的腫瘤體積顯著低于IM、生理鹽水及H-Dot組的腫瘤體積。相對于游離IM，IM/H-Dot顯著增強(qiáng)了藥物的抗癌功效。
D)14天內(nèi)每組小鼠的標(biāo)準(zhǔn)化體重，未觀察到IM/H-Dot組小鼠體重變化。

基于上述研究結(jié)果，Kang博士團(tuán)隊證明了H-Dots系統(tǒng)可用于改善抗癌藥物的靶標(biāo)特異性和藥效學(xué)特點(diǎn)，提高藥物系統(tǒng)對腫瘤部位的選擇性，增強(qiáng)其腫瘤抑制效果。

在研究過程中，為確認(rèn)藥物遞送系統(tǒng)確實(shí)避免了非特異性攝取，可以通過NIR熒光成像來跟蹤遞送載體和抗癌藥物在體內(nèi)的生物分布情況。對此，Kang博士進(jìn)一步展示了團(tuán)隊目前利用熒光斷層掃描技術(shù)獲得的NIR三維熒光圖像。（所使用的三維光學(xué)成像系統(tǒng)于2021年3月安裝于哈佛醫(yī)學(xué)院與麻省總醫(yī)院的戈登醫(yī)學(xué)影像中心，相關(guān)的臨床實(shí)驗動物研究工作隨即密切展開。）

圖 5. 利用FLECT/CT成像系統(tǒng)，Kang博士為目標(biāo)探頭制作了校準(zhǔn)曲線，并用來識別在2個不同時間點(diǎn)上、給定FOV中的信號強(qiáng)度。Kang博士表示，只有使用該設(shè)備才能獲得相關(guān)的三維近紅外熒光圖像與定量分析結(jié)果（使用傳統(tǒng)的二維光學(xué)成像設(shè)備無法滿足精確定位與定量分析的需求）。
綜上，基于H-Dots所設(shè)計的治療診斷納米粒子，具有極大的應(yīng)用潛力，并有可能減少常規(guī)化學(xué)療法的副作用。而以三維熒光斷層技術(shù)為代表的下一代分子成像技術(shù)，可以有效幫助研究人員獲得更加豐富直觀的圖像數(shù)據(jù)。我們有理由相信，這些研究可以為開發(fā)理想的診斷治療平臺以及推進(jìn)個性化醫(yī)療鋪平道路。

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