腫瘤源凋亡細胞外囊泡介導的細胞間通訊促進肺腺癌的轉移和干性
近日，中山大學腫瘤防治中心胸科張?zhí)m軍團隊在肺腺癌治療機制研究方面取得了進展。相關研究成果已發(fā)表在國際知名期刊《Bioactive Materials 》(IF= 18、一區(qū)top期刊)上。
肺癌是目前世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中肺腺癌(LUAD)是肺癌的主要組織學亞型，其患者數(shù)量超過肺癌病例的一半。臨床上可以采用多種治療方法來治療LUAD，但因為腫瘤轉移、復發(fā)、異質性、耐藥性等多重原因存在，最終會導致癌癥治療失敗，患者死亡率上升。而癌癥干細胞(Cancer Stem Cells，CSCs)的特性能夠為這一治療失敗提供一個全面的解釋，CSCs具有自我更新和分化能力，可以產生不同的癌癥亞型。普遍認為原發(fā)腫瘤細胞中，CSCs只占很小的比例。但細胞干性不是一成不變的，是可以獲得的，如轉錄因子、信號通路和腫瘤微環(huán)境的不同都會影響CSCs的比例和功能。因此，了解LUAD如何獲得腫瘤干性對于改善現(xiàn)有的治療方法和減輕腫瘤復發(fā)至關重要。CSCs的一個關鍵轉錄因子-SOX2，可作為I期LUAD不良結局的獨立預測因子。SOX2和間充質標志物表達的增強，可以促進非小細胞肺癌細胞的遷移和干性。凋亡細胞外囊泡(apoEVs)是細胞凋亡過程中產生的含有核酸、蛋白質和其他代謝物的磷脂雙層膜結構顆粒。apoEVs與外泌體相似，但其成分更為復雜，大量存在于腫瘤治療的細胞微環(huán)境中，可能介導著不同癌細胞群之間的通訊來改變腫瘤的異質性，從而促進癌癥進化。目前apoEVs在腫瘤生態(tài)位中的作用知之甚少，因此極具研究意義。
研究團隊通過使用小鼠模型和LUAD細胞來研究腫瘤來源apoEVs在LUAD轉移和干細胞中的作用。結果表明，腫瘤來源apoEVs可以通過增加醛脫氫酶(ALDH)酶活性來激活NF-κB途徑，也可以促進腫瘤上皮間充質轉化(EMT)表型。SOX2通過依賴于腫瘤源性apoEVs的機制上調，導致腫瘤細胞侵襲、轉移和化療耐藥性增強。而靶向apoEVs-ALDH1A1則可以顯著抑制NF-κB通路，從而抑制腫瘤的遷移和干性。依賴于腫瘤源性apoEVs-ALDH1A1的NF- κB/SOX2信號在LUAD中發(fā)揮作用，使該過程成為預防腫瘤復發(fā)和CSC治療的有效靶點。該文章闡明了凋亡腫瘤細胞和活腫瘤細胞之間依賴apoEVs的細胞間通訊的新機制，該機制促進了癌癥干細胞樣群體的形成，表明apoEVs-ALDH1A1可能是LUAD轉移和復發(fā)的潛在治療靶點和生物標志物。
文章中使用廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動物活體成像系統(tǒng)，進行了荷瘤小鼠肺轉移形成模型的生物發(fā)光成像檢測，結果表明，注射正常apoEVs和PBS的小鼠在肺轉移發(fā)展中無明顯差異，DDP和STS誘導A549衍生的apoEVs顯著增強了轉移性腫瘤的形成。
(A) 實驗性肺轉移形成實驗過程示意圖
(B) PBS或apoEVs處理荷瘤小鼠肺轉移形成模型的生物發(fā)光成像
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.02.026
