星形膠質(zhì)細胞調(diào)控抑郁相關網(wǎng)絡的功能連接詳解

抑郁癥（MDD）是一種患病率高達17%的神經(jīng)精神疾病，是致殘和自殺的主要原因。靜息態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI）是一種非侵入性的全腦功能連接研究技術，在抑郁癥的診斷中表現(xiàn)出巨大的價值。大量研究表明，抑郁癥患者在情緒相關腦區(qū)顯示異常的靜息態(tài)功能連接（rsFC），如腹內(nèi)側前額葉皮層（vmPFC）、背外側PFC（dlPFC）、前扣帶回（ACC）、杏仁核（AMY）、丘腦（TH）、紋狀體（Str）和海馬（HP），但MDD患者大腦功能連接異常的機制還不清楚。

1.MDD患者與星形膠質(zhì)細胞功能缺陷小鼠具有一致的rsFC改變

使用Itpr2敲除小鼠（Itpr2-/-）誘導星形膠質(zhì)細胞鈣信號缺失導致其功能缺陷，行為學檢測發(fā)現(xiàn)Itpr2-/-小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，rsfMRI分析顯示星形膠質(zhì)細胞Ca2+活性降低導致全腦范圍的rsFC變化，其中變化最顯著的腦區(qū)包括mPFC、TH、AMY、Str、軀體感覺皮層（SsCx）、韁核（Hb）、中縫背核（DRN）、視覺皮層（VCx）、上丘（SC）和小腦前葉（Ant），這些腦區(qū)一般稱為“抑郁相關網(wǎng)絡”。

通過對1080名MDD患者和931名健康對照的rsfMRI數(shù)據(jù)集進行分析，發(fā)現(xiàn)MDD患者與Itpr2-/-小鼠具有高度一致的rsFC變化，尤其是與mPFC相關的網(wǎng)絡。

圖1：MDD患者與Itpr2-/-小鼠具有相似的rsFC改變

2.mPFC腦區(qū)星形膠質(zhì)細胞介導抑郁相關網(wǎng)絡的rsFC變化

通過光遺傳學技術特異性激活mPFC腦區(qū)星形膠質(zhì)細胞，rsfMRI結果顯示激活星形膠質(zhì)細胞誘導Itpr2-/-小鼠51%（78/153）的抑郁相關網(wǎng)絡rsFC發(fā)生相反的變化，其中有67個rsFC在Itpr2-/-小鼠中降低但在激活星形膠質(zhì)細胞后顯著增加，說明激活mPFC星形膠質(zhì)細胞可以顯著緩解Itpr2敲除引起的抑郁相關網(wǎng)絡rsFC改變。

圖2：光激活mPFC星形膠質(zhì)細胞增加抑郁相關網(wǎng)絡的rsFC

3.星形膠質(zhì)細胞通過激活mPFC -Str神經(jīng)環(huán)路逆轉rsFC變化并改善抑郁樣行為

錳離子增強磁共振成像 （MEMRI）技術發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞功能缺陷顯著損害mPFC-Str神經(jīng)環(huán)路的功能連接，而光遺傳激活mPFC星形膠質(zhì)細胞可顯著增加Itpr2-/-小鼠mPFC-Str環(huán)路的rsFC。另外，光遺傳直接激活mPFC-Str環(huán)路可逆轉Itpr2-/-小鼠異常的rsFC變化并改善其抑郁樣行為。

圖3.光遺傳激活mPFC-Str環(huán)路逆轉rsFC變化并改善抑郁樣行為

結論

 本文通過星形膠質(zhì)細胞特異性基因敲除小鼠結合抑郁癥患者的神經(jīng)影像學研究揭示MDD患者異常腦功能連接的細胞機制，星形膠質(zhì)細胞功能障礙影響全腦范圍的rsFC，尤其是與mPFC相關的神經(jīng)網(wǎng)絡，光遺傳激活mPFC星形膠質(zhì)細胞主要通過增加mPFC-Str環(huán)路的功能連接來改善小鼠的抑郁樣行為，提示星形膠質(zhì)細胞在改善抑郁癥異常腦功能連接中的治療潛力。

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