Sophion離子通道篩選技術(shù)助力抗抑郁癥藥物新發(fā)現(xiàn)

抑郁癥表現(xiàn)為長時間情緒低落或失去快樂或?qū)�活動的興趣，是一種常見的精神障礙。在現(xiàn)代生活中，由于生活工作等各方面的壓力，抑郁癥已經(jīng)越來越被人們所關(guān)注。抑郁癥的病因癥狀十分多樣復(fù)雜，是社會、心理和生物因素等多方面綜合導(dǎo)致的。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約有3.5億抑郁癥患者，而中國抑郁癥患者約9500萬。抑郁癥已成為全球致殘的第一誘因，每年因抑郁癥自殺的人數(shù)高達(dá)80萬余。全球每年抑郁癥治療費(fèi)高達(dá)300億美元，已成為全球第二大疾病負(fù)擔(dān)。

但是目前能有效治療抑郁癥的藥物還十分有限。現(xiàn)有研究已經(jīng)表明鈉離子通道、鉀離子通道、鈣離子通道等多種離子通道家族都可能會影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。高通量篩選這些離子通道的靶向藥物，將是藥物研發(fā)的一個重要方向。Sophion研發(fā)的高通量全自動膜片鉗在篩選離子通道靶向藥物中擁有著卓越的優(yōu)勢。

2024年2月14日，中國科學(xué)院上海藥物研究所高召兵課題組聯(lián)合浙江大學(xué)郭江濤課題組在Nature Chemical Biology (IF 14.8) 發(fā)表了題為Pharmacological inhibition of Kir4.1 evokes rapid-onset antidepressant responses的研究論文。

研究人員首先建立了靶向Kir4.1鉀通道的高通量篩選體系，篩選并發(fā)現(xiàn)了一系列Kir4.1小分子抑制劑，揭示了鉀通道Kir4.1是具有高度治療和研發(fā)價值的新型快速抗抑郁藥物靶點(diǎn)，并且對比已知的Kir4.1抑制劑，臨床前小分子Lys05能更有效的抑制Kir4.1通道，其對Kir4.1的半數(shù)有效抑制濃度為0.22 μM。同時研究人員也著重考察了Lys05對多種Kir通道亞型、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的鉀通道及已知抗抑郁相關(guān)靶點(diǎn)，如單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、離子通道和受體的活性。

Lys05 特異性抑制Kir4.1鉀離子通道

鉀離子（K+）通道擁有一個龐大的離子通道家族，是癲癇、疼痛、抑郁等疾病的潛在藥物靶點(diǎn)。已有研究顯示KCNQ、TREK1及Kir4.1等多個鉀通道與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。hERG鉀離子通道在正常心臟去極化過程中起著關(guān)鍵作用，它的阻斷會使心臟QT間期延長，引發(fā)心律失常，進(jìn)而危及生命，因此在藥物研發(fā)過程中要盡量避免藥物對抗靶標(biāo)的hERG抑制。為測定Lys05鉀離子通道亞型抑制作用的選擇性。研究人員使用QPatch-16X 全自動膜片鉗系統(tǒng) (Sophion Biosciences) 測定了Lys05對hERG通道的影響。

Lys05抑制多種鉀離子通道劑量反應(yīng)關(guān)系曲線

（星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和心源性hERG通道）

研究結(jié)果表明，Kir4.1鉀離子通道可作為開發(fā)快速起效抗抑郁藥的作用靶點(diǎn)，并且與已報道的抑制劑相比，Lys05對Kir4.1通道顯示出優(yōu)異的選擇性。

文章中所使用的QPatch-16X是Sophion中高通量的全自動膜片鉗系統(tǒng)，在離子通道的藥物篩選、基礎(chǔ)科研使用中廣受好評。國內(nèi)外許多科研院校、藥企研發(fā)都使用該款設(shè)備發(fā)表了大量的科研文章和數(shù)據(jù)。Sophion全自動膜片鉗系統(tǒng)能在模擬的生理溶液環(huán)境中不使用含氟離子的封接加強(qiáng)劑而獲得良好的封接效果和測定結(jié)果，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加真實(shí)可靠。

使用CHO hERG細(xì)胞系在16通道QPlate上測定

不同傳代細(xì)胞系的封接情況

QPatch-16X 測定hERG的I-V曲線所使用的程序和測定結(jié)果

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