中科院昆明動物研究所賴仞團隊揭示脂多糖結(jié)合蛋白誘發(fā)抑郁行為詳解

     單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包含腎上腺素去甲腎上腺素（NE）、 5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）。其中去甲腎上腺素是由多巴胺經(jīng)由多巴胺β羥化酶(DBH)轉(zhuǎn)化而來.芳香族L-氨基酸脫羧酶(DDC,也稱多巴脫羧酶)是合成神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺所必需的。單胺類假說認(rèn)為抑郁患者神經(jīng)突觸間隙可有效利用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度明顯下降，而升高突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度（主要是5-HT）能發(fā)揮抗抑郁作用。
       慢性應(yīng)激是抑郁癥、焦慮癥等疾病的重要風(fēng)險因素，可引起去甲腎上腺素能神經(jīng)元過度激活，誘導(dǎo)神經(jīng)元變性，藍(lán)斑核（LC）神經(jīng)元功能障礙。脂多糖是革蘭陰性菌外膜的主要成分,與急性期蛋白脂多糖結(jié)合蛋白（LBP)結(jié)合,可以引起炎癥反應(yīng)、休克。
       2023年2月27日中國科學(xué)院昆明動物研究所賴仞研究團隊在Immunity雜志上發(fā)表文章揭示了脂多糖結(jié)合蛋白LBP抑制單胺類遞質(zhì)合成促進(jìn)抑郁樣行為的發(fā)生。

 

       研究人員發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血液中NE,5-HT,DA濃度降低，DBH和DDC濃度不發(fā)生變化，但其活性也降低。急性應(yīng)激或腹腔注射炎癥因子后小鼠LC腦區(qū)DBH和DDC活性降低。
       免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)存在一類與DBH相結(jié)合的蛋白LBP，該蛋白與DBH和DDC均存在共定位，抑郁癥患者外周血液在LBP水平升高。進(jìn)一步離體細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)LBP可抑制NE、5-HT、DA的合成。在急性應(yīng)激或腹腔注射脂多糖后能夠促進(jìn)LBP與DBH、DDC的結(jié)合，核因子-kB(NF-kB)信號通路抑制劑可阻斷LBP的升高。這就表明應(yīng)激可通過NF-kB信號上調(diào)LBP，抑制單胺類遞質(zhì)的合成。

 

 

2、LBP通過抑制NE的合成誘發(fā)抑郁樣行為
       已有研究表明LBP可將脂多糖轉(zhuǎn)移到CD14/髓樣分化蛋白2 上，促進(jìn)toll樣受體4 (TLR4)的激活。研究人員發(fā)現(xiàn)TLR4敲除小鼠在接受外周注射LBP后DDC 和DBH活性降低，5-HT、DA和 NE濃度降低，并引起抑郁樣行為的出現(xiàn)。進(jìn)一步向LC腦區(qū)注射外源性LBP后能夠引起小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。
       腎上腺素能受體2a (Adra2a)參與NE的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，Adra2a拮抗劑具有抗抑郁作用。慢性應(yīng)激可引起小鼠LC腦區(qū)NC濃度降低、LBP水平升高，并出現(xiàn)抑郁樣行為，Adra2a拮抗劑可阻斷LBP水平升高，緩解抑郁樣行為。

3、抑制LBP與DDC 和DBH的結(jié)合改善抑郁樣行為
       慢性應(yīng)激可引起海馬腦區(qū)BDNF蛋白和突觸蛋白SYN水平的下降，樹突棘密度的降低，誘發(fā)抑郁樣行為，但在敲除LBP后慢性應(yīng)激并不會引起海馬腦區(qū)突觸可塑性的變化，也不引起LBP水平升高。小鼠在接受腹腔注射1周炎癥因子后可引起抑郁樣行為，這種慢性炎癥刺激并不會引起LBP敲除小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，但在外源性給予LBP蛋白后LBP敲除小鼠在經(jīng)歷慢性炎癥刺激后也出現(xiàn)抑郁樣行為。
       小肽NR6能夠與DDC 和DBH高度親和，并能抑制LBP與DDC 和DBH的結(jié)合，具有血腦屏障通透性。外周注射NR6能夠明顯慢性應(yīng)激或慢性炎癥刺激引起的抑郁樣行為，并能逆轉(zhuǎn)DDC 和DBH的活性。
 
總結(jié)  

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