全氟化合物高通量靶標(biāo)定量在兒童Graves病相關(guān)新環(huán)境物質(zhì)鑒定中的應(yīng)用

代謝組學(xué)文章標(biāo)題：Identification of Novel Environmental Substances Relevant to Pediatric Graves’ Disease
發(fā)表期刊：Frontiers in endocrinology
影響因子：6.055
作者單位：蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院
百趣提供服務(wù)：全氟化合物高通量靶標(biāo)定量

研究背景
格氏眼病(Graves Disease, GD)是一種由遺傳和非遺傳因素通過(guò)復(fù)雜的相互作用而引起的疾病，會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的自身免疫反應(yīng)和對(duì)甲狀腺抗原的免疫耐受喪失，是自身免疫性甲狀腺疾病最常見(jiàn)的病因。代謝組學(xué)分享，在以往的流行病學(xué)的研究中，對(duì)GD環(huán)境因素方面研究了碘、傳染病、心理壓力、吸煙、維生素D、硒和免疫調(diào)節(jié)劑等。

其中，不適當(dāng)?shù)牡夤��?yīng)會(huì)嚴(yán)重導(dǎo)致遺傳易感個(gè)體GD的發(fā)病。甲狀腺激素干擾物(thyroid hormone disrupting chemicals, TDCs)是一種人造化學(xué)物質(zhì)，可以破壞合成和循環(huán)濃度。代謝組學(xué)分享，在對(duì)TDCs的研究中表明，它們?cè)谧陨砻庖咝约谞钕偌膊?autoimmune thyroid disease, AITD)的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。而全氟化合物是最近報(bào)道的一組TDCs，被證明有著影響兒童的甲狀腺功能。但是其與GD的相互關(guān)系還未被探索。

研究思路

結(jié)果與分析
1.GD組與對(duì)照組小分子環(huán)境物質(zhì)的差異
以VIP>1.2，P<0.05, Q<0.05作為條件，篩選檢測(cè)出來(lái)的代謝物，共得到正離子模式下6種顯著差異小分子環(huán)境物質(zhì)，以及負(fù)離子模式下10種物質(zhì)（表1）。隨后使用二元邏輯回歸方法分析不同差異物質(zhì)與GD發(fā)病之間的相關(guān)性（表2）。代謝組學(xué)分享，在排除Exp(B)值極高或接近1的物質(zhì)后，我們將剩余的四種物質(zhì)納入多項(xiàng)logistic回歸，并確定pontifoline A和confertifoline為與GD發(fā)病最相關(guān)的物質(zhì)（表3）。

表1. GD組和對(duì)照組之間的環(huán)境物質(zhì)差異

表2. 環(huán)境物質(zhì)與GD發(fā)病之間關(guān)系的單變量邏輯分析

表3. 多變量邏輯回歸分析環(huán)境物質(zhì)與GD發(fā)病之間的關(guān)系

2. 患有GD的兒童甲狀腺指標(biāo)與小分子環(huán)境物質(zhì)的關(guān)系
從結(jié)果中可以看出，有10種物質(zhì)與GD患者的甲狀腺指數(shù)顯著相關(guān)，其中7種與甲狀腺自身抗體TPOAb相關(guān)（表4）。代謝組學(xué)分享，其中黃酮、1-萘酚、對(duì)甲酚、紫荊葉素和5,6,7,8-四氫-2-萘甲酸的水平與TPOAb水平呈負(fù)相關(guān)，而呋喃妥因和反式-3-香豆素的水平與TPOAb水平呈正相關(guān)。另外三種物質(zhì)與患GD兒童的甲狀腺功能相關(guān)。其中D-lyxose含量水平與TT3和FT4水平呈負(fù)相關(guān)。此外，泛昔洛韋的水平與FT4水平呈正相關(guān)。7-甲基黃嘌呤的濃度與TSH和TGAb水平呈負(fù)相關(guān)。

表4. GD組環(huán)境物質(zhì)與甲狀腺指數(shù)的相關(guān)性

3. GD組與對(duì)照組總碘水平比較
分析發(fā)現(xiàn)，GD組總碘水平明顯高于對(duì)照組。通過(guò)二元logistic回歸分析，我們還發(fā)現(xiàn)血清總碘水平與GD顯著相關(guān)，但Exp(B)值僅為1.04。GD組總碘水平與TRAb、FT4水平顯著相關(guān)，Spearman秩相關(guān)系數(shù)分別為0.44、0.56。由于碘是影響GD發(fā)病的主要環(huán)境因素，我們檢測(cè)了GD患者的總碘水平，并采用逐步線(xiàn)性回歸的方法排除了總碘對(duì)其他環(huán)境物質(zhì)與甲狀腺指標(biāo)之間關(guān)系的影響。代謝組學(xué)分享，我們發(fā)現(xiàn)所有這些都與總碘水平無(wú)關(guān)。

4. GD組和對(duì)照組的全氟化合物
我們?cè)贕D組和對(duì)照組血清中檢測(cè)了6種全氟化合物，但僅檢測(cè)到全氟辛酸、全氟壬酸、全氟己烷磺酸和全氟辛烷磺酸鹽在檢測(cè)水平以?xún)?nèi)，剩余的全氟丁烷羧酸和全氟庚酸在血清中均在檢測(cè)限以下。代謝組學(xué)分享，而這四種全氟化合物在GD患兒與正常對(duì)照組之間無(wú)顯著差異（表5）。

表5. GD組和對(duì)照組的全氟化合物

5. SNP單倍型分布的差異
在GD組和對(duì)照組中分析了亞洲人群中與GD最相關(guān)的8個(gè)基因的29個(gè)SNPs。我們發(fā)現(xiàn)兩組間CD40基因rs1883832和TSHR基因rs2284722的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表6）。GD患兒rs1883832-c的頻率高于對(duì)照組，rs2284722-a的頻率低于對(duì)照組。

表6. 與GD相關(guān)的snp

結(jié)論
GD是一種受遺傳和環(huán)境因素影響的復(fù)雜疾病。代謝組學(xué)分享，除已有的環(huán)境因素外，與GD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的物質(zhì)仍廣泛存在。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)可能與小兒GD發(fā)病機(jī)制有關(guān)的新因素，但需要進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本量的研究來(lái)證實(shí)這些可能性。