通過(guò)不同物種�；撬岷�量變化探索牛磺酸缺乏是衰老的驅(qū)動(dòng)因素

青春永駐是人類(lèi)追求的終極夢(mèng)想，而衰老卻無(wú)處不在、不可阻擋、不可逆轉(zhuǎn)。

人類(lèi)對(duì)于長(zhǎng)生的期盼自古就存在，秦始皇嬴政執(zhí)著于對(duì)長(zhǎng)生不老藥的追尋，古埃及金字塔的修建也是另一種形式對(duì)長(zhǎng)生的渴望。雖然目前我們還無(wú)法達(dá)到長(zhǎng)生不老的水平，但也從未停止對(duì)延緩衰老的探索，隨著科學(xué)的發(fā)展或許能讓延緩衰老成為可能。世界各國(guó)研究者也致力于衰老生物學(xué)的研究，旨在發(fā)現(xiàn)衰老的驅(qū)動(dòng)因素，篩選出一些潛在的“不老藥”，從而達(dá)到延緩衰老、提高生命質(zhì)量的目的。

作為一種半必需的微量氨基酸的牛磺酸(Taurine)，它與衰老之間的關(guān)系在先前的研究中也顯示出規(guī)律。有研究表明�；撬崞浯�謝物在機(jī)體內(nèi)的濃度會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，而外源補(bǔ)充牛磺酸對(duì)代謝和炎癥性疾病有益[1,2]，而機(jī)體�；撬崛狈�，易引起骨骼肌、視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生[3,4]。基于上述衰老過(guò)程中�；撬嶝S度的下降及其已知的健康影響的發(fā)現(xiàn)，來(lái)自印度國(guó)家免疫學(xué)研究所的Vijay K. Yadav團(tuán)隊(duì)近日在Science雜志上發(fā)表了一篇題為“Taurine deficiency as a driver of aging”的文章，通過(guò)不同物種中�；撬岷�量變化來(lái)探索�；撬崛狈κ欠袷撬ダ系尿�(qū)動(dòng)因素并影響健康壽命[5]。
 

下面我們一起來(lái)看研究結(jié)果~
01�；撬崛狈κ撬ダ系尿�(qū)動(dòng)因素
為了全面研究�；撬嶝S度是否影響健康壽命，研究人員測(cè)定了小鼠、猴子和人類(lèi)不同年齡的血清牛磺酸濃度，發(fā)現(xiàn)血清牛磺酸濃度與年齡呈負(fù)相關(guān)（圖1. A-C）。對(duì)14月齡小鼠補(bǔ)充�；撬�，則可以延長(zhǎng)這些小鼠的壽命（中位數(shù)10-12%，圖1. D, E）。這種�；撬崛狈�可能是衰老驅(qū)動(dòng)因素的現(xiàn)象，不僅在哺乳動(dòng)物中得到驗(yàn)證，在隨后的線蟲(chóng)研究中也出現(xiàn)了相似的結(jié)果（圖1. F）。這些結(jié)果表明，�；撬釋�(duì)壽命的影響在無(wú)脊椎動(dòng)物和哺乳動(dòng)物是相同的。
 

圖1 �；撬崛狈κ遣煌�的物種衰老的驅(qū)動(dòng)因素
02補(bǔ)充牛磺酸可以延長(zhǎng)野生雌性小鼠健康壽命

與簡(jiǎn)單生存時(shí)長(zhǎng)的延續(xù)相比，有意義的抗衰老療法應(yīng)該改善健康的生活時(shí)期。為了評(píng)估�；撬嵫a(bǔ)充劑對(duì)健康生活時(shí)期的影響，研究人員對(duì)14月齡的小鼠進(jìn)行持續(xù)10-12個(gè)月牛磺酸補(bǔ)充劑飼喂，隨后通過(guò)功能測(cè)定及組織分析來(lái)分析骨骼，肌肉，大腦，胰腺，脂肪，腸道和免疫系統(tǒng)的健康狀況。與對(duì)照組相比，牛磺酸補(bǔ)充組小鼠體重增加降低（圖2. A, B）、骨量增加（圖2. C）、肌肉力量增加（圖2. E, F）；懸尾實(shí)驗(yàn)、明暗箱實(shí)驗(yàn)和Y形迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，牛磺酸補(bǔ)充組小鼠抑郁樣行為較少、探索好奇心更強(qiáng)（圖2. G, H）；葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)和胰島素耐受性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，�；撬嵫a(bǔ)充組小鼠代謝葡萄糖能力及胰島素敏感性都有明顯改善（圖2. I），且胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)速度更快（圖2. J）。除此之外，補(bǔ)充高劑量�；撬釋�(duì)衰老個(gè)體中出現(xiàn)的炎癥狀態(tài)相關(guān)的髓系白細(xì)胞異常有改善作用（圖2. K）�；�于以上結(jié)果表明中年小鼠補(bǔ)充�；撬岵粌H可以改善多器官功能，還能延長(zhǎng)其健康壽命。
 

圖2 補(bǔ)充�；撬峥稍黾有∈蟮慕】祲勖�
03�；撬嵫娱L(zhǎng)健康壽命的作用機(jī)制

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)一步對(duì)�；撬嵊绊懠�(xì)胞功能以延長(zhǎng)健康壽命的機(jī)制進(jìn)行了探究。首先對(duì)野生型和�；撬崛毕菪∈笾锌梢源罅勘磉_(dá)�；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（由Slc6a6編碼）的成骨細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序(RNA Sequencing, RNA-seq)。牛磺酸缺陷小鼠成骨細(xì)胞RNA-seq分析顯示，端粒功能，氧化應(yīng)激，免疫功能，蛋白質(zhì)翻譯和干細(xì)胞維持等途徑與野生型小鼠成骨細(xì)胞存在明顯差異（圖3. A）。除此之外，研究人員還構(gòu)建了先天性牛磺酸缺乏小鼠模型(Slc6a6−/−)探究衰老細(xì)胞的積累是否誘導(dǎo)�；撬崛狈Φ男∈蠼】祲勖�受損。與野生型小鼠相比，Slc6a6−/−小鼠壽命較短。對(duì)Slc6a6−/−小鼠進(jìn)行清除衰老細(xì)胞的senolytic治療，治療后的小鼠壽命只增加了約21%，這一結(jié)果說(shuō)明�；撬徇�影響衰老以外的其他因素（圖3. B）。

為了進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)�；撬岷推渌�衰老特征分子及細(xì)胞特征之間的關(guān)系。研究人員構(gòu)建了端粒酶缺陷的斑馬魚(yú)模型(Tert-/-)來(lái)探究�；撬崾欠裼绊懚肆Ｃ溉狈σ�起的機(jī)體健康惡化，結(jié)果顯示大約40%的魚(yú)在受精后10天內(nèi)死亡，而補(bǔ)充�；撬崮茱@著提高存活率、抑制衰老進(jìn)程（圖3. C-E）。隨后，基于小鼠模型的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充�；撬峥梢越档脱�清8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-hydroxydeoxyguanosine, 8-OH-dG)豐度，抑制DNA損傷（圖3. F）；可以提高DNA損傷后小鼠的存活率（圖3. G）；可以影響甲基化模式，改變?nèi)旧�質(zhì)構(gòu)象，進(jìn)而影響衰老過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄改變（圖3. H）；可以降低肝臟、棕色脂肪等組織中RS6P的磷酸化，維持蛋白穩(wěn)態(tài)（圖3. I）；可以降低促炎因子水平，防止衰老過(guò)程中產(chǎn)生的促炎狀態(tài)（圖3. J）；可以增加常駐干細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而提高某些組織的再生能力（圖3. K）；可以降低ROS誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白羰基化，促進(jìn)線粒體穩(wěn)態(tài)（圖3. L）。

基于已有的研究報(bào)道，胞質(zhì)�；撬岜晦D(zhuǎn)運(yùn)到線粒體后，與tRNALeu的特定尿苷殘基結(jié)合形成tm5U-tRNA，tm5U修飾對(duì)線粒體tRNAs具有獨(dú)特性，并且它能促進(jìn)電子傳遞鏈復(fù)合體I亞基ND6的翻譯。研究人員測(cè)量了tm5U-tRNA修飾在小鼠衰老過(guò)程中是否發(fā)生變化，結(jié)果顯示：與年輕小鼠肝臟相比，老年小鼠肝臟中tRNAs的tm5U含量下降超過(guò)60%以上，而補(bǔ)充�；撬岬男∈髢H下降了20%左右（圖3. M）。ND6蛋白翻譯水平也顯示出相同的趨勢(shì)，隨后的蠕蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步提示�；撬峥赡芡ㄟ^(guò)增加線粒體復(fù)合體I的活性來(lái)促進(jìn)健康（圖3. N, O）。
 

圖3 �；撬釋�(duì)健康壽命的調(diào)節(jié)與多種衰老標(biāo)志的改變有關(guān)
04�；撬嵩陟`長(zhǎng)類(lèi)生物中的作用潛力

為了確定�；撬峒捌浯�謝產(chǎn)物（次�；撬岷蚇-乙�；�牛磺酸）的血液水平是否與人類(lèi)的健康變量相關(guān)，研究人員對(duì)11966名受試者的牛磺酸及其代謝物水平與50多個(gè)臨床風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示血液中�；撬峒捌湎嚓P(guān)代謝物水平較高的受試者，其體重指數(shù)(body mass index, BMI)較低、肥胖水平較低、2型糖尿病患病率較低、炎癥水平較低（圖4. A）。隨后，作者通過(guò)對(duì)運(yùn)動(dòng)員和久坐人群的血清�；撬岽�謝物濃度的分析來(lái)探究�；撬崴�平是否會(huì)對(duì)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生響應(yīng)，而運(yùn)動(dòng)是已知的可改善健康的干預(yù)措施。結(jié)果顯示：無(wú)論是運(yùn)動(dòng)員組還是久坐不動(dòng)組，運(yùn)動(dòng)后其血清中�；撬峒按闻；撬岬臐舛榷汲霈F(xiàn)增加（圖4. B-D），這些結(jié)果表明牛磺酸和�；撬嵯嚓P(guān)代謝物的增加可能介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的相關(guān)益處。最后，研究人員通過(guò)飼喂老年恒河猴來(lái)探究�；撬嵩诜侨遂`長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中是否具有健康和抗衰老作用。通過(guò)持續(xù)6個(gè)月的�；撬嵫a(bǔ)充，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，補(bǔ)充�；撬峤M脂肪比例下降，骨密度增加，血糖濃度下降，肝損傷標(biāo)志物濃度下降，隨年齡增加的白細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的數(shù)量出現(xiàn)下降，ROS誘導(dǎo)分子損傷的間接標(biāo)志物8-OH-dG濃度下降，脂質(zhì)過(guò)氧化物及蛋白質(zhì)羰基濃度下降（圖4. E-O）。
 

圖4 �；撬嵬緩接绊戩`長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的健康壽命
 

總的來(lái)說(shuō)，以上結(jié)果表明�；撬釢舛入S著衰老進(jìn)程而降低，而補(bǔ)充�；撬峥梢砸种七@種下降，增加不同物種的健康壽命，這也確定了�；撬崛狈κ沁@些物種衰老的驅(qū)動(dòng)因素，而補(bǔ)充�；撬峥梢宰鳛檠泳徦ダ系囊环N潛在治療策略，如果想要在臨床中應(yīng)用，仍需進(jìn)一步進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估牛磺酸的抗衰老作用。

結(jié)語(yǔ)
作為組成生命物質(zhì)基礎(chǔ)蛋白組的基本組成單位，氨基酸在生命體的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用，各種類(lèi)氨基酸與衰老之間的關(guān)系也被研究者關(guān)注。除了本研究表明的牛磺酸和衰老過(guò)程有顯著的聯(lián)系，先前有研究報(bào)道限制飲食中蛋氨酸及支鏈氨基酸(Branched chain amino acid, BCAA)，可以改善胰島素抵抗、氧化應(yīng)激增加等多種衰老標(biāo)志現(xiàn)象[6]。今年3月份廈門(mén)大學(xué)張杰、冷歷歌團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充D-絲氨酸，可以促進(jìn)下丘腦中Menin蛋白的表達(dá)，有助于提高機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)，從而阻礙衰老進(jìn)程的加速[7]。因此了解各類(lèi)氨基酸在生物體中的濃度變化可以有效監(jiān)測(cè)生物體的生理和病理狀態(tài)。