細(xì)胞因子家族之間協(xié)調(diào)作戰(zhàn)發(fā)揮免疫功能的機(jī)制介紹

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞及組織細(xì)胞分泌的在細(xì)胞間發(fā)揮相互調(diào)控作用的一類小分子可溶性多肽蛋白，通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化和效應(yīng)，調(diào)控人體的免疫應(yīng)答。細(xì)胞因子家族包括白介素家族、腫瘤壞死因子家族、干擾素家族、生長(zhǎng)因子家族和趨化因子家族等。他們作用于免疫和炎癥的各個(gè)方面，包括先天免疫、抗原呈遞、骨髓分化、細(xì)胞招募和激活，以及粘附分子表達(dá)。由此可見(jiàn)細(xì)胞因子雖然在人體中含量很低，但是卻發(fā)揮著重要的作用。細(xì)胞因子也因此成為免疫科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，這個(gè)龐大又精密的家族蘊(yùn)含著無(wú)限的研究潛力。
 

Fig1：細(xì)胞因子家族構(gòu)成

白介素家族
首先是在免疫領(lǐng)域最常用的白介素家族，1991年，國(guó)際免疫學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)和世界衛(wèi)生組織命名小組委員會(huì)批準(zhǔn)了IL1–IL10的白細(xì)胞介素命名系統(tǒng)，在此之后該家族的成員不斷壯大。IL-2和IL-4是T細(xì)胞活化和增殖的關(guān)鍵因子，IL-2主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，它可以刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖。IL-4則主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，它可以刺激B細(xì)胞的增殖和分化，以及促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化，這種協(xié)同作用在提高免疫應(yīng)答效率，以及維持免疫記憶等方面都發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)面對(duì)入侵的病原體，以及修復(fù)組織損傷時(shí)，我們需要控制人體的炎癥反應(yīng)，IL-1和IL-6作為炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，它們可以刺激免疫細(xì)胞向炎癥部位遷移，緩解炎癥反應(yīng)。
 

Fig2：IL-1和 IL-6之間的信號(hào)通路

同時(shí)IL-10和IL-13可以防止免疫反應(yīng)過(guò)度，這是因?yàn)镮L-10可以抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，而IL-13可以抑制Th1細(xì)胞的分化，促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化。此外，科學(xué)家最近研究發(fā)現(xiàn) IL-12和IL-18可以協(xié)同刺激NK細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原體的免疫反應(yīng)。由此可見(jiàn)白介素家族內(nèi)部成員之間構(gòu)成了一張復(fù)雜的協(xié)同作用網(wǎng)絡(luò)，從不同的角度共同發(fā)揮免疫功能，保證殺傷效果的同時(shí)也控制著使我們自身其他組織不受到免疫系統(tǒng)的波及。
 

Fig3：IL-12 和 IL-18 之間的協(xié)同作用可誘導(dǎo) IFN-γ 

腫瘤壞死因子家族
腫瘤壞死因子（TNF）也是非常重要的細(xì)胞因子， 他們可以與白介素家族成員共同作用，共同調(diào)控免疫反應(yīng)。IL-17C的表達(dá)是由IL-1β、IL-17A和TNFα以及TLR-MyD88信號(hào)途徑上調(diào)的，這種協(xié)同作用使得TNF能夠在免疫反應(yīng)中發(fā)揮更大的作用。除此之外TNF也是我們需要小心使用的一把雙刃劍，它既可以增強(qiáng)免疫力幫我們殺死病毒和腫瘤細(xì)胞,也可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失控引發(fā)自身免疫性疾病。過(guò)量的TNF也會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過(guò)度活化,錯(cuò)誤攻擊人體正常組織和細(xì)胞,產(chǎn)生類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等自身免疫性疾病。TNF的這種“雙面人格”特征,使它成為了一個(gè)非常重要的免疫研究目標(biāo)。深入解析TNF參與的免疫信號(hào)網(wǎng)絡(luò),不僅有助于開(kāi)發(fā)更有針對(duì)性的免疫治療藥物,也可以加深我們對(duì)免疫系統(tǒng)運(yùn)作的整體理解。

干擾素家族
跨家族之間的協(xié)同作用也發(fā)生在干擾素（IFN）家族之間，IFN在抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等領(lǐng)域具有重要作用。IFN更像一個(gè)指揮員，當(dāng)人體感染病毒時(shí),免疫細(xì)胞會(huì)迅速釋放出大量干擾素。這就像軍隊(duì)中的通訊兵一樣,將病毒入侵的警報(bào)迅速傳遞給全身的免疫細(xì)胞。接收到信號(hào)的自然殺傷細(xì)胞會(huì)立即對(duì)病毒發(fā)起攻擊,巨噬細(xì)胞也會(huì)勤勉的吞噬病毒粒子。與此同時(shí),干擾素還能直接促使B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體,啟動(dòng)體液免疫應(yīng)答。它還能提高組織細(xì)胞表面的MHC分子,這就像一張“通緝令”,讓更多的免疫細(xì)胞注意到病毒的存在。IFN同樣可以和白介素家族成員聯(lián)手參與免疫系統(tǒng)的調(diào)控過(guò)程。IL-17與IFNγ協(xié)同作用，可以增加IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的產(chǎn)生，在更大的維度上激發(fā)IFN家族的作用潛力。
 

Fig4：調(diào)節(jié) IFN-γ 或 IL-17 產(chǎn)生的細(xì)胞外信號(hào)和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)

生長(zhǎng)/趨化因子家族
在我們身體里,細(xì)胞之間需要互相溝通協(xié)調(diào),才能更好的協(xié)同作戰(zhàn)，其中兩個(gè)重要的“信使”分子就是生長(zhǎng)因子和趨化因子。生長(zhǎng)因子就是促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的蛋白質(zhì)信號(hào)分子。它們通過(guò)特異的受體與靶細(xì)胞結(jié)合,激活細(xì)胞內(nèi)一系列復(fù)雜的生化反應(yīng),推動(dòng)細(xì)胞增殖、分化、遷移等生理過(guò)程。近年來(lái)，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了BMP、PTHrP等新型生長(zhǎng)因子，相關(guān)臨床研究也發(fā)現(xiàn)這些因子是具有極大潛力的治療靶點(diǎn)，為科學(xué)家打開(kāi)了新的研究思路，具有重要的研究?jī)r(jià)值。而趨化因子是調(diào)控免疫細(xì)胞移動(dòng)方向的信號(hào)分子，隨著他們的分泌形成了濃度梯度,免疫細(xì)胞會(huì)追隨著濃度高的方向移動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞也可以借助趨化因子信號(hào)逃逸到其他部位繼續(xù)生長(zhǎng)。因此,針對(duì)趨化因子網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)藥物,不僅可控制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,還可以針對(duì)炎癥反應(yīng)。

細(xì)胞因子之間協(xié)同作用都是通過(guò)哪些機(jī)制實(shí)現(xiàn)的呢？
1.信號(hào)通路的交叉激活：細(xì)胞因子通過(guò)激活特定的信號(hào)通路，影響其他細(xì)胞因子的表達(dá)和功能。例如，IL-6和IL-1β可以共同激活STAT3信號(hào)通路，上調(diào)IL-23的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)IL-17的表達(dá)。這種信號(hào)通路的交叉激活使得細(xì)胞因子之間的協(xié)同作用可以更快速的響應(yīng)，產(chǎn)生更好的效果。

2.轉(zhuǎn)錄因子的共享：不同的細(xì)胞因子可能共享同一種轉(zhuǎn)錄因子，從而實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用。IL-17和IFNγ就是通過(guò)共享轉(zhuǎn)錄因子RORγt和T-bet，共同調(diào)控免疫反應(yīng)。這種轉(zhuǎn)錄因子的共享使得細(xì)胞因子可以共同調(diào)控免疫反應(yīng)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)病原體的防御能力。

3.細(xì)胞因子受體的共享：另一方面細(xì)胞因子共享同一種受體，也可以以此為媒介協(xié)同合作。經(jīng)典的例子就是IL-17A和IL-17F可以共享IL-17RA和IL-17RC受體，共同調(diào)控免疫反應(yīng)。

小結(jié)：細(xì)胞因子之間的協(xié)同作用在生物學(xué)上具有重要的意義。首先，協(xié)同作用可以增強(qiáng)細(xì)胞因子的效應(yīng)，使得免疫反應(yīng)更為強(qiáng)烈。其次，協(xié)同作用可以擴(kuò)大細(xì)胞因子的作用范圍，使得免疫反應(yīng)可以覆蓋更廣泛的病原體，擴(kuò)大免疫反應(yīng)的作用范圍。協(xié)同作用對(duì)于免疫反應(yīng)的靈活性也具有重要的意義，免疫系統(tǒng)可以根據(jù)不同的病原體和環(huán)境，調(diào)整細(xì)胞因子的表達(dá)和功能。由此可見(jiàn)細(xì)胞因子家族的成員都是富有戰(zhàn)爭(zhēng)精神的“精銳部隊(duì)”，了解面對(duì)人體中的病原體以及各種隱患時(shí)，單打獨(dú)斗不如協(xié)同作戰(zhàn)在各個(gè)作戰(zhàn)緯度調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)發(fā)揮最好的打擊作用，守護(hù)我們?nèi)祟惖慕】怠?br />
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