免疫系統(tǒng)的剎車—Treg細(xì)胞介紹

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory cells,Tregs )，早期亦稱為Suppressor T cells，是一群以表達(dá)Foxp3、CD25、CD4為細(xì)胞表型特征的T細(xì)胞亞群，是維持機體免疫耐受的重要因素之一。胸腺是Treg細(xì)胞發(fā)育的主要部位。
   
一、Treg細(xì)胞的基礎(chǔ)功能
 
Treg細(xì)胞由胸腺產(chǎn)生后輸出至外周，并通過主動調(diào)節(jié)的方式抑制存在于正常機體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，從而調(diào)節(jié)機體的免疫。Treg細(xì)胞具有免疫抑制作用，能夠抑制其它免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答，是自我耐受的主要控制者，作為CD4+細(xì)胞的一部分，Treg細(xì)胞同其它常規(guī)輔助T細(xì)胞亞群如Th1、Th2、Tfh、Th17和Th22等相互配合，常規(guī)輔助T細(xì)胞亞群介導(dǎo)機體免疫應(yīng)答，而Treg細(xì)胞則通過抑制促炎效應(yīng)功能來限制過度免疫應(yīng)答，從而維持機體穩(wěn)態(tài)。簡而言之，Treg 細(xì)胞負(fù)責(zé)調(diào)控免疫系統(tǒng)的停止，從而防止機體過度免疫反應(yīng)。
 
因此，如果Treg 細(xì)胞出現(xiàn)缺失或者功能異常的現(xiàn)象，就會導(dǎo)致機體自身免疫性疾病的發(fā)生。  
二、Treg細(xì)胞的分類和作用機制
 
Treg細(xì)胞根據(jù)發(fā)育來源，可分為自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（n Tregs）和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（a Tregs或i Tregs）。前者主要包括CD4+ Treg 細(xì)胞，后者 包括Tr1 細(xì)胞、Th3 細(xì)胞和CD8+ Treg 細(xì)胞等多種亞型；同時在先天免疫和適應(yīng)性免疫間還有一個特殊的自然殺傷性T細(xì)胞-NKT細(xì)胞。
 

	適應(yīng)性調(diào)節(jié)	適應(yīng)性調(diào)節(jié)	適應(yīng)性調(diào)節(jié)	自然調(diào)節(jié)	自然殺傷
	Tr1	Th3	CD8+ Tregs	n Tregs	NK Tregs
表型	CD4+,CD25-	CD4+,CD25+, from CD25- precursors	CD8+,CD25+	CD4+,CD25+	CD4+,CD8+,CD4,CD8-
標(biāo)志物	CD25low-variable;CD45RBlow	CD25low-variable;CD45RBlow,FoxP3+	FoxP3+,CD28-	FoxP3, LAG-3, neuropilin-1	CD4-, CD8-
作用機制	通過細(xì)胞因子，產(chǎn)生IL-10	通過細(xì)胞因子，產(chǎn)生TGFβ	接觸抑制；通過細(xì)胞因子，產(chǎn)生IFN-γ,IL-6,IL-10	接觸抑制；Granzyme B依賴，產(chǎn)生TGFβ	識別CD1抗原和糖鏈；產(chǎn)生細(xì)胞因子
靶細(xì)胞	T effector cells	未知	APC & T effector cells	APC & T effector cells	APC
體內(nèi)作用	粘膜免疫，自身免疫	粘膜免疫，自身免疫	抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞	抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞	自身免疫
體外擴增	CD3,IL-10,Vitamin D	CD3,TGFβ	GM-CSF刺激，及IL-10	TCR/CD28共刺激及IL-2	IL2、IL15共刺激

 
Treg細(xì)胞從功能角度區(qū)分有五種作用機制。
 
細(xì)胞因子抑制：Treg細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL10、IL4等）；
 
細(xì)胞溶解抑制：Treg細(xì)胞通過顆粒酶和穿孔素殺死效應(yīng)細(xì)胞；
 
代謝破壞抑制：Treg細(xì)胞與效應(yīng)T細(xì)胞競爭消耗IL-2，降低靶細(xì)胞對IL-2的反應(yīng)性從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖；Treg細(xì)胞產(chǎn)生胞外酶CD39和CD73促進(jìn)腫瘤微環(huán)境（TME）中腺苷的產(chǎn)生起到增殖作用。
 
Tregs通過刺激性和抑制性受體（CTLA-4 或 LAG3）誘導(dǎo)DC耐受，后者通過IDO進(jìn)一步抑制T細(xì)胞的能力。
 
MDSCs和Tregs 產(chǎn)生的因子形成正反饋環(huán)，促進(jìn)增殖，增強抑制環(huán)境。 
   
三、Treg細(xì)胞的應(yīng)用
 
已知Treg細(xì)胞數(shù)量過低或功能減弱會引起免疫系統(tǒng)反應(yīng)過激，從而可能導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生；而數(shù)量過高或異常激活會抑制免疫反應(yīng)，則可能會引起腫瘤的發(fā)生。因此，Treg細(xì)胞可謂是體內(nèi)免疫系統(tǒng)的一把“雙刃劍”，可在腫瘤免疫、自身免疫性疾病、器官移植和移植物抗宿主病等方面應(yīng)用。
 
作為腫瘤研究的熱議靶點之一的Treg細(xì)胞，在腫瘤免疫過程中，Treg細(xì)胞通過表達(dá)抑制因子（CTLA4、分泌IL-10和TGF-β）來抑制過度的免疫反應(yīng)，也可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。同時，Treg 細(xì)胞也可通過趨化因子向腫瘤微環(huán)境（TME）不斷浸潤，參與抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。
   
除了腫瘤免疫治療，針對Treg細(xì)胞進(jìn)行自身免疫性疾病研究也具有重要的臨床意義。自身免疫性疾病指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病，作為負(fù)責(zé)調(diào)控免疫系統(tǒng)停止的Treg細(xì)胞，當(dāng)其功能出現(xiàn)異�，F(xiàn)象時，就會造成炎癥的自身免疫性疾病。目前常見的自身免疫性疾病包括1型糖尿病、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥等疾��；除此以外，在某些惡性疾病如肺、胰腺和乳腺癌等已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞明顯增高。
 
因此，對Treg細(xì)胞進(jìn)行檢測在評估免疫系統(tǒng)功能和疾病狀態(tài)具有重要意義，未來Treg細(xì)胞免疫治療行業(yè)也將得到快速發(fā)展！
 
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