利用可降解的NIR-IIb稀土納米探針實現(xiàn)時間編程神經(jīng)成像

本文要點：這項研究主要關注了近紅外二區(qū)成像技術在神經(jīng)活動非侵入性和高分辨率成像方面的應用。研究者開發(fā)了一種可生物降解的NIR-II稀土納米探針，作為新型造影劑用于增強神經(jīng)成像。這種納米探針在體內(nèi)表現(xiàn)出優(yōu)秀的長波發(fā)射、高量子產(chǎn)率和可調(diào)的生物降解時間。實驗結果顯示，這種納米探針在增強小鼠神經(jīng)活動模型的成像深度和分辨率方面具有顯著效果。這有助于更深入地理解神經(jīng)系統(tǒng)的結構和功能。

此外，這種可生物降解的納米探針還具有最小的長期毒性，允許在神經(jīng)恢復或惡化過程中反復監(jiān)測受損神經(jīng)。研究結果強調(diào)了可生物降解NIR-II稀土納米探針在推動神經(jīng)成像技術發(fā)展、促進神經(jīng)科學研究和臨床診斷方面的巨大潛力。這項創(chuàng)新技術有望為神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷和治療帶來新的可能性。

 

 

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圖1. 摻雜不同濃度鋯（Zr）（0、18、38、58、68、78%）的 ZrNPs 的表征和水降解行為

 

研究者通過改進的高溫共沉淀法，合成了一系列不同鋯（Zr）摻雜濃度的稀土納米粒子。這些納米粒子在水相中表現(xiàn)出優(yōu)異的長波發(fā)射、高量子產(chǎn)率和可調(diào)的生物降解時間。

隨著Zr摻雜濃度的增加，納米顆粒的形貌由圓形過渡到方形，尺寸呈現(xiàn)出由大到小的趨勢。實驗結果顯示，78% ZrNPs的熒光強度比1，2-二氯乙烷（DCE）中的IR-26高出61.3倍，表明其具有較高的近紅外熒光量子產(chǎn)率。此外，通過將 Ho3+和 Tm3+代替Er3+作為鋯基基質(zhì)中的激活劑，進一步優(yōu)化了納米顆粒的近紅外發(fā)射性能。動態(tài)光散射（DLS）分析顯示，不同Zr摻雜濃度的納米顆粒具有不同的水合粒徑。值得注意的是，當Zr含量超過58%時，納米顆粒開始顯示出降解性。其中，78% ZrNPs的降解性能最為顯著，在168 h內(nèi)降至初始亮度值的10%以下。

圖2. 68%和78% ZrNPs的體內(nèi)神經(jīng)成像

 

研究者將68%和78% Zr摻雜的ZrNPs應用于神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)注射，并觀察到所需的NIR-II熒光強度。結果顯示，78% ZrNPs的熒光強度在24小時內(nèi)下降至0，而68% ZrNPs的熒光強度仍可檢測到。此外，研究者還研究了直接給予劑量對68%或78% ZrNPs降解率的影響。結果表明，相同劑量的ZrNPs中，Zr摻雜濃度越高，熒光強度下降越快，降解速度更快。

根據(jù)實驗結果，當Zr摻雜濃度較高時，合成體系主要產(chǎn)生可降解的Zr基納米顆粒而不是不可降解的Y基納米顆粒，導致降解速度更快。同時，低給藥劑量下ZrNPs表面與水的接觸更多，導致更容易降解�？紤]到足夠的熒光強度和適當?shù)慕到鈺r間窗，用于后續(xù)神經(jīng)成像的78% ZrNPs濃度被確定為300mg/mL。

圖3. 78%的ZrNPs、YNPs和ICG的神經(jīng)成像

 

這項研究通過直接給予小鼠坐骨神經(jīng)78% ZrNPs、YNPs或ICG，比較了不同時間點的NIR-II熒光成像。結果顯示，78% ZrNPs的熒光歸一化強度隨著時間的延長而降低，并在8小時后達到初始值的0.02，表明78% ZrNPs幾乎完全降解并實現(xiàn)了最佳成像時間窗。同時，研究證明了78% ZrNPs在大鼠坐骨神經(jīng)中的降解能力。與ICG（FDA批準用于臨床的近紅外染料）相比，78% ZrNPs表現(xiàn)出更高的成像質(zhì)量和光穩(wěn)定性。在78% ZrNPs給藥24小時后，解剖的離體小鼠坐骨神經(jīng)未顯示出NIR-II相機檢測到的熒光，而YNPs和ICG在24小時后仍在神經(jīng)中顯示出顯著的熒光強度。此外，通過蘇木精-伊紅（H&E）染色檢查，觀察到在直接給予ICG或78% ZrNPs 24小時后，坐骨神經(jīng)纖維結構均一，證明78% ZrNPs具有良好的生物安全性，對小鼠坐骨神經(jīng)沒有影響。

圖4. 78% ZrNPs 的多重神經(jīng)成像以及神經(jīng)和血管的雙色成像

 

通過直接給藥并在24小時內(nèi)觀察，發(fā)現(xiàn)ZrNPs導致神經(jīng)熒光強度逐漸降低且在三次獨立成像之間沒有相互影響。為了優(yōu)化成像效果并減少背景噪音，科研人員設計并合成了白蛋白逃逸染料IR-808Ac，它能避免與白蛋白結合并加速體外排泄，從而帶來較低的成像背景信號。IR-808Ac和78% ZrNPs可分別響應808nm和980nm激光激發(fā)，具備無熒光干擾的雙通道成像特性。合并圖像表明，IR-808Ac在24小時內(nèi)完全代謝，允許在沒有信號干擾的情況下對血管和神經(jīng)進行連續(xù)三次雙通道熒光成像。

 

該研究在物理神經(jīng)損傷的小鼠模型中，利用78% ZrNPs對神經(jīng)恢復過程進行了短期和長期的監(jiān)測。針對輕度損傷（10秒鉗夾），在第七天取出受損神經(jīng)進行H&E染色，結果接近正常神經(jīng)，證實輕度損傷可在7天內(nèi)基本恢復正常。進一步地，研究者模擬了更嚴重的損傷（30秒或60秒）并同樣施用ZrNPs進行長期監(jiān)測。結果顯示，嚴重損傷組的熒光神經(jīng)長度在7天后開始減小并在第21天達最低，表明小鼠未能從此類損傷中完全恢復且可能存在惡化跡象。

總結：通過利用新型可生物降解的納米探針，該研究可以實現(xiàn)可編程的生物降解時間。這使研究者能夠更好地了解神經(jīng)系統(tǒng)的結構和功能，為神經(jīng)疾病的早期診斷和治療提供強有力的支持。該納米探針可以幫助臨床醫(yī)生了解神經(jīng)損傷的具體類型，并計劃適當?shù)氖中g或非手術干預，以實現(xiàn)最佳的功能恢復。

 

參考文獻

X. Zheng, Y. Du, Z. Dang, K. Lan, G. Liu, J. Ren, X. Wang, S. Zhu, Biodegradable Near-Infrared-IIb Rare-Earth Nanoprobe Enables Time-Programmable Neuroimaging. Adv. Funct. Mater. 2024, 2313278

 

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