腦體互作研究前沿技術詳解

神經(jīng)元形成了一個綜合網(wǎng)絡，包含諸多重要的通信線路，在協(xié)調(diào)我們對外部世界和內(nèi)部狀態(tài)感知的同時，編排眾多生物過程。許多學科都越來越重視神經(jīng)系統(tǒng)與各種生理系統(tǒng)或軀體軸線之間的雙向互動。腦-體互作研究也成為目前國際的熱門領域，國內(nèi)外相關技術日趨成熟。

 

腦體互作研究前沿技術——生物活體內(nèi)小分子篇

01、微透析神經(jīng)遞質取樣分析技術

用于生物活體腦部、血管和全身各部位的動態(tài)微量生化取樣（各種小分子物質包括藥物、神經(jīng)遞質等），監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)化學物質的同時，具有活體連續(xù)取樣、動態(tài)觀察、定量分析、采樣量小、組織損傷輕等特點�？梢詰�用于藥理學、毒理學研究、藥代動力學研究、記錄行為學參數(shù)、記錄生理學參數(shù)，給藥并同時監(jiān)測。

文獻：

1.Wollam J, Solomon M, Villescaz C, Lanier M, Evans S, Bacon C, Freeman D, Vasquez A, Vest A, Napora J, Charlot B, Cavarlez C, Kim A, Dvorak L, Selfridge B, Huang L, Nevarez A, Dedman H, Brooks J, Frischbutter S, Metz M, Serhan N, Gaudenzio N, Timony G, Martinborough E, Boehm MF, Viswanath V. Inhibition of Mast Cell Degranulation by Novel Small Molecule MRGPRX2 Antagonists. J Allergy Clin Immunol. 2024 Jul 4:S0091-6749(24)00675-4.

 

2.Epub ahead of print. PMID: 38971540 Wollam J, Solomon M, Villescaz C, Lanier M, Evans S, Bacon C, Freeman D, Vasquez A, Vest A, Napora J, Charlot B, Cavarlez C, Kim A, Dvorak L, Selfridge B, Huang L, Nevarez A, Dedman H, Brooks J, Frischbutter S, Metz M, Serhan N, Gaudenzio N, Timony G, Martinborough E, Boehm MF, Viswanath V. Inhibition of Mast Cell Degranulation by Novel Small Molecule MRGPRX2 Antagonists. J Allergy Clin Immunol. 2024 Jul 4:S0091-6749(24)00675-4.

 

3.Shi HJ, Xue YR, Shao H, Wei C, Liu T, He J, Yang YH, Wang HM, Li N, Ren SQ, Chang L, Wang Z, Zhu LJ. Hippocampal excitation-inhibition balance underlies the 5-HT2C receptor in modulating depressive behaviours. Brain. 2024 May 3:awae143.

 

02、活體腦化學物質實時分析技術

在清醒動物活體狀態(tài)下，可以原位實時檢測多種腦化學物質，如：維生素C，多巴胺，腎上腺素，氫氣，過氧化氫，氧氣，硫化氫，鉀離子，鈣離子，PH等，對電極尖端進行修飾，可實現(xiàn)特異性監(jiān)測，適用于藥物研究、神經(jīng)科學，生物醫(yī)學等諸多領域。

文獻：

1.活體腦化學物質實時分析系統(tǒng)[J].中國科學院院刊,2023,38(Z1):130.

 

2.CHENG, HANJUN, LI, LIJUAN, ZHANG, MEINING, et al. Recent advances on in vivo analysis of ascorbic acid in brain functions[J]. TrAC: Trends in Analytical Chemistry,2018,109247-259.

 

3.趙麗君,鄭衛(wèi),毛蘭群. 離子選擇性電極在腦神經(jīng)化學活體分析中的研究進展[J]. 分析化學,2019,47(10):1480-1491.

 

 

 

腦體互作研究前沿技術——生物電信號記錄分析篇

 

01、在體多通道電生理技術

可以將神經(jīng)元的胞外高頻的動作電位信號以及記錄電極所在腦區(qū)的局部場電位信號實時采集出來，通過信號放大，把幾微伏的腦電信號放大到幾伏，信號傳輸?shù)接嬎銠C中，通過軟件分析所有信號，實現(xiàn)實時分析，為腦中群體神經(jīng)元編碼、存儲和提取神經(jīng)信息提供了時間上的同步，也反映了大腦神經(jīng)網(wǎng)絡信息處理的不同活動模式�？刹杉�多種神經(jīng)元信號，原始寬波段信號Raw data；神經(jīng)元放電Spike；局部場電位LFP。可以輕松實現(xiàn)對自由活動的嚙齒類動物神經(jīng)信號采集的同時，實時同步記錄動物頭部的微弱行為變化，并能夠與行為學、光遺傳、電刺激有效結合開展實驗。

文獻：

1.Kuga, N., Nakayama, R., Morikawa, S. et al. Hippocampal sharp wave ripples underlie stress susceptibility in male mice. Nat Commun 14, 2105 (2023).

 

2.Zhuo L, Pang K, Dai J, Wu B, Wang J, Xu H, Yang S, Liu Z, Niu R, Yu P, Wang W. The neurophysiological mechanisms of medial prefrontal-perirhinal cortex circuit mediating temporal order memory decline in early stage of AD rats. Neurobiol Dis. 2024 Sep;199:106584.

 

3.Brogna, Christian et al. “First Human In Vivo Neuroelectrophysiology Recordings of Uncrossed Dentatothalamocortical White-Matter Connections: On the Fast Tract.” Neurology vol. 99,8 (2022): 332-335.

 

02、癲癇睡眠腦電采集分析技術

記錄自由活動狀態(tài)下小鼠的睡眠、癲癇和認知行為時的神經(jīng)電活動以及電生理信號采集。能夠收集、處理和分析各種類型的生理信號(例如場電位，腦電，肌電，心電等)以及加速度傳感器運動信號，并且能夠和包括行為學設備、光遺傳刺激和電刺激系統(tǒng)和視頻同步系統(tǒng)配套使用。用于神經(jīng)環(huán)路、認知學習、情緒、社交行為、神經(jīng)疾病、疼痛、藥理毒理、腦機接口等睡眠/癲癇腦電數(shù)據(jù)、 LFP數(shù)據(jù)的分析。

文獻：

1.Kon, K., Ode, K.L., Mano, T. et al. Cortical parvalbumin neurons are responsible for homeostatic sleep rebound through CaMKII activation. Nat Commun
15, 6054 (2024).

 

2.Giri, B., Kinsky, N., Kaya, U. et al. Sleep loss diminishes hippocampal reactivation and replay. Nature 630, 935–942 (2024). 

 

3.Liu, Danqian, and Yang Dan. “A Motor Theory of Sleep-Wake Control: Arousal-Action Circuit.” Annual review of neuroscience vol. 42 (2019): 27-46. 

 

 

03、高通量離體微電極（MEA）系統(tǒng)

微電極陣列（MEA）系統(tǒng)是一種新的多電極記錄技術，可用于研究細胞間或同一組織多位點間的電信號通信和連接。單個微電極可記錄覆蓋在上方的神經(jīng)元等樣本個體電活動，可以檢測細胞元-細胞元間的聯(lián)系或網(wǎng)絡活動，可以通過孔內(nèi)多電極同時記錄而被感知，每一個電極都可進行細胞外記錄（也可作為刺激電極），優(yōu)勢是在不需要微操等輔助設備的情況下，能夠同時記錄一群細胞并且支持長達數(shù)天的觀察�？梢酝ㄟ^檢測動作電位的發(fā)放頻率來反映神經(jīng)元的功能�？梢詼y量神經(jīng)元間突觸建立帶來的的放電同步性，毫秒畢現(xiàn)，還可以顯示細胞的興奮性在時空上的差異導致的網(wǎng)絡放電震蕩。用于神神經(jīng)疾病及機制研究，神經(jīng)類器官發(fā)育及疾病模型研究，神經(jīng)毒理包括原代/ipsc神經(jīng)細胞，斑馬魚等研究，肌肉運動方向、神經(jīng)肌肉接頭研究以及視網(wǎng)膜功能研究，視網(wǎng)膜疾病研究。

文獻：

1.In Vitro Pain Assay Using Human iPSC-Derived Sensory Neurons and Microelectrode Array.Odawara A, Shibata M, Ishibashi Y, Nagafuku N, Matsuda N, Suzuki I.Toxicol Sci. 2022 Jun 28;188(1):131-141.

 

2.Past, Present, and Future of Neuronal Models In Vitro.Keller JM, Frega M.Adv Neurobiol. 2019;22:3-17.

 

3.Using Human-Induced Pluripotent Stem Cell Derived Neurons on Microelectrode Arrays to Model Neurological Disease: A Review.Lv S, He E, Luo J, Liu Y, Liang W, Xu S, Zhang K, Yang Y, Wang M, Song Y, Wu Y, Cai X.Adv Sci (Weinh). 2023 Nov;10(33):e2301828.

 

4.In vitro Models for Seizure-Liability Testing Using Induced Pluripotent Stem Cells.Grainger AI, King MC, Nagel DA, Parri HR, Coleman MD, Hill EJ.Front Neurosci. 2018 Aug 31;12:590

 

 

 

腦體互作研究前沿技術——光電調(diào)控技術篇
 

01、光調(diào)控熒光信號記錄分析技術

光遺傳技術：把光學（Optic）和遺傳學（Gnentics）結合起來，通過基因工程技術，讓特定類型神經(jīng)元或細胞表達光敏感蛋白，并通過特定波長的光來調(diào)控光敏感蛋白的開啟，從而調(diào)控神經(jīng)元或細胞狀態(tài)的技術。光纖記錄技術（Fiber Photometry）是基于鈣離子濃度變化的熒光強度檢測技術，被廣泛用于檢測特定神經(jīng)元的活動情況。應用于帕金森、癲癇、阿爾茲海默癥、抑郁癥、精神分裂癥等各類神經(jīng)精神類疾病研究、學習記憶、情緒情感、神經(jīng)環(huán)路等研究領域。

文獻：

1.Guo, J., Wu, Y., Gong, Z., Chen, X., Cao, F., Kala, S. & Sun, L. (2022). Photonic nanojet‐mediated optogenetics. Advanced Science, 9(12), 2104140.

 

2.Zhao, S., & Tong, W. (2023). An Optogenetics-based Approach to Regulate Colonic Contractions by Modulating the Activity of the Interstitial Cells of Cajal in Mice. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 29(3), 388.

 

02、全植入式無線光電刺激技術

適用于給予清醒動物活體狀態(tài)下無線刺激。將植入體固定到特定位點，其末端含有的超微型LED或者刺激電極能無線控制給予大小鼠、兔、猴等多種動物的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)光電刺激，可用于活體動物胃、心臟、肝臟等器官，以及坐骨神經(jīng)、迷走神經(jīng)、脊髓等外周神經(jīng)系統(tǒng)的光遺傳學實驗，或者電刺激實驗。將動物放置在充電盒中即可無線無干擾充電，可以重復放電和重復使用。與外部設備連用，實現(xiàn)閉環(huán)刺激與記錄。應用于神經(jīng)與外周器官相互作用、疼痛、泌尿、針灸、麻醉等研究領域。

文獻：

1.Agirman G, Yu KB, Hsiao EY. Signaling inflammation across the gut-brain axis. Science. 2021 Nov 26;374(6571):1087-1092.

 

2.Park SI, Brenner DS, Shin G, Morgan CD, Copits BA, Chung HU, Pullen MY, Noh KN, Davidson S, Oh SJ, Yoon J, Jang KI, Samineni VK, Norman M, Grajales-Reyes JG, Vogt SK, Sundaram SS, Wilson KM, Ha JS, Xu R, Pan T, Kim TI, Huang Y, Montana MC, Golden JP, Bruchas MR, Gereau RW 4th, Rogers JA. Soft, stretchable, fully implantable miniaturized optoelectronic systems for wireless optogenetics. Nat Biotechnol. 2015 Dec;33(12):1280-1286.

 

03、全植入式生理信號遙測及刺激技術

主要應用在生物學領域，特別是在實驗動物和臨床研究中的生理參數(shù)監(jiān)測方面。該系統(tǒng)能夠長時間、實時地監(jiān)測實驗動物（如小鼠、大鼠、狗、猴等）的多種生理參數(shù)，包括但不限于心電、腦電、體溫、血壓、動脈壓、靜脈壓、左室壓、眼壓、膀胱壓、腎壓等。此外，還可以對實驗部位提供光遺傳刺激或電刺激。全植入式的設計允許動物在籠內(nèi)自由活動，無需人工監(jiān)管，從而減少了實驗動物維護成本。具有無線充電、無線通訊、無線檢測、待機時間長（6個月）等特點。該系統(tǒng)不僅可用于科學研究，還可用于醫(yī)學和診斷領域，如監(jiān)測病人的生理狀況等。全植入式可充電生理信號遙測系統(tǒng)通過其實時、高效、高精度的生理參數(shù)監(jiān)測功能，為生物學領域的研究提供了強有力的支持，并在醫(yī)學和診斷領域展現(xiàn)出廣闊的應用前景。

文獻：

1.Hsueh, Brian et al. “Cardiogenic control of affective behavioural state.” Nature vol. 615,7951 (2023): 292-299.

 

2.Mohanta, Sarajo K et al. “Neuroimmune cardiovascular interfaces control atherosclerosis.” Nature vol. 605,7908 (2022): 152-159.

 

04、超微型頭戴式顯微成像技術

頭戴式超微型顯微成像系統(tǒng)是一種先進的科研工具，可在清醒的自由運動的動物頭上進行鈣成像或神經(jīng)遞質檢測，其在神經(jīng)科學研究領域具有顯著的作用。用于神經(jīng)活動觀測、鈣信號記錄、在體實驗、深腦成像。

文獻：

1.陳銘. 清醒動物深部腦區(qū)多模式光學成像方法研究[D]. 湖北:華中科技大學,2019.

 

2.付強,張智淼,趙尚男,等.微型頭戴式單光子熒光顯微成像技術研究進展[J].中國光學(中英文),2023,16(05):1010-1021.

 

 

 

腦體互作研究前沿技術——行為學分析篇

 

01、AI精細行為實時分析系統(tǒng)

基于人工智能及深度學習技術，通過多視角相機和三維行為采集設備，該系統(tǒng)能夠全方位無死角地獲取目標對象的三維運動結構，解決了身體遮擋和視野盲區(qū)的問題。利用先進的計算機視覺技術和算法，系統(tǒng)能夠實時追蹤目標對象的多個身體部位，如鼻子、眼睛、四肢等，實現(xiàn)高精度的3D骨架重建。分別從不同角度觀測動物的行為，實時擬合出動物的3D以及2D模型，并分析出動物行為的精細變化，并實時給出信號，進行外部干預，形成一個閉環(huán)的行為判斷，行為干預的過程。為疾病模型，行為研究提供重要的判斷及及時干預的技術方法。

 

02、高精度眼動追蹤系統(tǒng)

眼動追蹤，是指通過測量眼睛的注視點的位置或者眼球相對頭部的運動而實現(xiàn)對眼球運動的追蹤。眼動儀是一種能夠跟蹤測量眼球位置及眼球運動信息的一種設備，在視覺系統(tǒng)、心理學、認知語言學的研究中有廣泛的應用。目前眼動追蹤有多種方法，其中最常用的無創(chuàng)手段是通過視頻拍攝設備來獲取眼睛的位置。眼動系統(tǒng)可以記錄動物眼球運動和瞳孔變化，并實時圖像處理，提取眼動數(shù)據(jù)，以反映動物的覺醒、情緒、認知狀況。配備有完整的圖像采集、實時處理、數(shù)據(jù)分析軟件，軟件可定制�？蓞f(xié)同神經(jīng)電生理、雙光子成像、在體膜片鉗等位置固定的實驗儀器使用�？梢詰�用于心理學與神經(jīng)科學，人因工廠，教育研究，臨床研究等領域。

文獻：

1.Adler FH & Fliegelman (1934). Influence of fixation on the visual acuity. Arch. Ophthalmology 12, 475.

 

2.Buswell, G.T. (1922). Fundamental reading habits: A study of their development. Chicago, IL: University of Chicago Press.

 

3.Buswell G.T. (1935). How People Look at Pictures. Chicago: Univ. Chicago Press 137–55. Hillsdale, NJ: Erlbaum

 

4.Buswell, G.T. (1937). How adults read. Chicago, IL: University of Chicago Press.Carpenter, Roger H.S.; Movements of the Eyes (2nd ed.). Pion Ltd, London, 1988. ISBN 0-85086-109-8.

 

5.Cornsweet TN, Crane HD. (1973) Accurate two-dimensional eye tracker using first and fourth Purkinje images. J Opt Soc Am. 63, 921–8.

 

6.Cornsweet TN. (1958). New technique for the measurement of small eye movements. JOSA 48, 808–811.

 

7.Deubel, H. & Schneider, W.X. (1996) Saccade target selection and object recognition: Evidence for a common attentional mechanism. Vision Research, 36, 1827–1837.

 

8.Duchowski, A. T., "A Breadth-First Survey of Eye Tracking Applications", Behavior Research Methods, Instruments, & Computers (BRMIC), 34(4), November 2002, pp. 455–470.

 

9.Eizenman M, Hallett PE, Frecker RC. (1985). Power spectra for ocular drift and tremor. Vision Res. 25, 1635–40

 

10.Ferguson RD (1998). Servo tracking system utilizing phase-sensitive detection of reflectance variations. US Patent # 5,767,941

 

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