腫瘤轉(zhuǎn)移過程簡介及常用小鼠轉(zhuǎn)移瘤模型構(gòu)建方法介紹

一、腫瘤轉(zhuǎn)移過程

癌癥轉(zhuǎn)移是在完成一系列復(fù)雜的細(xì)胞生物事件（統(tǒng)稱為侵襲-轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)）后形成的。主要分為以下步驟：
 

侵襲-轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)^[1]

1 原位侵襲：
原發(fā)腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞進(jìn)入周圍的腫瘤相關(guān)基質(zhì)，然后進(jìn)入鄰近的正常組織實(shí)質(zhì)的過程。

2 腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲：
癌細(xì)胞通過侵襲進(jìn)入血管管腔或淋巴管腔。

3 循環(huán)系統(tǒng)存活
一旦癌細(xì)胞成功滲入血管腔，它們就可以通過靜脈和動脈循環(huán)廣泛播散。但循環(huán)腫瘤細(xì)胞需克服血流動力學(xué)剪切力和先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞的威脅，以及基層錨定喪失引發(fā)的細(xì)胞凋亡。

4 器官滯留：
理論上循環(huán)腫瘤細(xì)胞可以傳播到多個位點(diǎn)，但臨床上發(fā)現(xiàn)不同癌種有著不同的轉(zhuǎn)移組織趨向性。

5 腫瘤細(xì)胞外滲：
循環(huán)腫瘤細(xì)胞發(fā)生滯留后，就會在血管管腔內(nèi)生長并形成一個微集落，導(dǎo)致周圍血管壁破裂，從而使腫瘤細(xì)胞與組織實(shí)質(zhì)直接接觸。另外，癌細(xì)胞也可以通過穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞層和周細(xì)胞層，從血管管腔進(jìn)入組織實(shí)質(zhì)。

6 形成轉(zhuǎn)移灶：
外滲后，癌細(xì)胞部署了復(fù)雜的機(jī)制來修飾外來微環(huán)境以便于存活，并進(jìn)行增殖。

二、腫瘤轉(zhuǎn)移模型

構(gòu)建腫瘤轉(zhuǎn)移模型的方式有很多，根據(jù)腫瘤細(xì)胞的接種方式，可以分為以下幾類：

1 尾靜脈注射：
通過尾靜脈注射腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞首先經(jīng)過肺部毛細(xì)血管網(wǎng)，隨后進(jìn)入全身動脈循環(huán)，引發(fā)廣泛的轉(zhuǎn)移灶。但由于腫瘤細(xì)胞直徑相對較大（20-30μm），易被毛細(xì)血管（管徑~8μm）聚集，它們常在肺部受阻導(dǎo)致形成肺部轉(zhuǎn)移，也可能隨后轉(zhuǎn)移到其他遠(yuǎn)處器官。此模型適用于模擬腫瘤通過血液途徑的轉(zhuǎn)移，或用于血液癌癥和肺轉(zhuǎn)移的研究。

2 心內(nèi)注射：
將腫瘤細(xì)胞注入小鼠左心室，使其進(jìn)入體循環(huán)。細(xì)胞經(jīng)過粘附、外滲和遷移等一系列過程，在不同器官形成轉(zhuǎn)移灶，有效模擬了腫瘤的血液轉(zhuǎn)移路徑。這種方法常用于引發(fā)骨、腦部的轉(zhuǎn)移瘤模型。

3 頸動脈注射：
將腫瘤細(xì)胞注入小鼠頸動脈，可用于構(gòu)建腦部的轉(zhuǎn)移瘤模型，可有效避免由于肺部毛細(xì)血管阻塞導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法進(jìn)入腦部，和心內(nèi)注射腫瘤細(xì)胞促凝血導(dǎo)致小鼠死亡的問題。

4 原位注射：
將腫瘤細(xì)胞直接植入小鼠的特定器官。這種模型能夠模擬腫瘤轉(zhuǎn)移的完整過程，包括最初的組織侵襲、血管穿透和轉(zhuǎn)移灶形成，與臨床腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生情況最為接近。因此，原位注射模型在抗癌藥物篩選，尤其是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和生長方面，得到廣泛應(yīng)用。

5 腹腔注射：
將腫瘤細(xì)胞注入小鼠腹腔，可導(dǎo)致一定比例的腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移和腹水形成。主要用于觀察腫瘤細(xì)胞在腹腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移情況。但由于腹腔血液循環(huán)較少，此模型更適合研究特定類型的腫瘤轉(zhuǎn)移，如卵巢癌。

6 其他注射方式：
除了上面常見的幾種轉(zhuǎn)移模型，還有一些其他的注射方式：脾臟注射（可造成肝轉(zhuǎn)移模型）；腎包膜（腎包膜血管豐富，可立即供給移植腫瘤充分的氧及營養(yǎng)）等。
 

不同腫瘤類型轉(zhuǎn)移傾向^[2]

2 門靜脈注射肝轉(zhuǎn)移模型
模擬臨床中腫瘤細(xì)胞回流入門靜脈至肝臟血道播散而發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的過程
小鼠信息：BALB/c , female, 6-8 weeks
注射位置：門靜脈注射
細(xì)胞系：CT26-Luc
細(xì)胞注射量：5E5/只
 

4 股骨注射骨轉(zhuǎn)移模型
小鼠信息：M-NSG , female, 6-8 weeks
注射位置：股骨注射
細(xì)胞系：MDA-MB-231-Luc
細(xì)胞注射量：5E5/只
 

5 膀胱癌腎轉(zhuǎn)移模型
小鼠信息：BALB/c Nude , female, 6-8 weeks
注射位置：膀胱原位注射
細(xì)胞系：RT112-luc
細(xì)胞注射量：2E6/只
 

6 結(jié)腸癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移模型
小鼠信息：BALB/c Nude , female, 6-8 weeks
注射位置：頸動脈注射
細(xì)胞系：HT-29-Luc
 

7 尾靜脈注射轉(zhuǎn)移模型
小鼠信息：BALB/c Nude , female, 6-8 weeks
注射位置：尾靜脈注射
細(xì)胞系：B16-Luc
 

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1.Fares, J., Fares, M.Y., Khachfe, H.H. et al. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Sig Transduct Target Ther 5, 28 (2020). https://doi.org/10.1038/s41392-020-0134-x

2.Valastyan S, Weinberg R A. Tumor Metastasis: Molecular Insights and Evolving Paradigms[J]. Cell, 2011, 147(2): 275-292.

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