TGF-β/Smad 信號通路圖

TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）信號通路在調(diào)控干細胞活性和器官形成中發(fā)揮著重要的作用，當(dāng)TGF-β信號通路各成員活性未激活時，體內(nèi)會自發(fā)性發(fā)生多種癌癥，這表明TGF-β定向調(diào)節(jié)干細胞對癌癥形成也具有不可或缺的功能。TGF-β超家族包含接近30個生長和分化因子，其中有TGF-β s，活化素(activin)，inhibins和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs) 。下游的跨膜TGF-β受體是多個SMAD蛋白，這些蛋白是TGF-β超家族信號傳遞的重要調(diào)控分子，并在不同層面上受多種多樣精確的調(diào)控。

TGF-β與TGF-βII型受體（TGF-βRII）結(jié)合后，再激活募集TGF-β I型受體（TGF-β RI）組合后形成二聚體形式的受體復(fù)合物。TGF-β RII磷酸化TGF-β RI的甘氨酸-絲氨酸富集區(qū)域（GS序列）并活化TGF-β RI的絲氨酸/蘇氨酸活性。活化的TGF-β RI反過來又磷酸化受體相關(guān)smad蛋白。脊椎動物中目前發(fā)現(xiàn)的smad蛋白至少有9種，分別是(a)受體調(diào)節(jié)的Smads （R-Smads）：Smad 1, Smad 2, Smad 3, Smad 5, and Smad 8; (b)共調(diào)節(jié)Smads: Smad 4 and Smad 10;（c）抑制性Smads(I-Smads): Smad 6 and Smad 7。Smad 2,和Smad 3參與TGF-β和活化素信號通路，而Smad 1、Smad 5和Smad 8調(diào)節(jié)BMP信號通路。R-Smads和Smad 4 主要位于細胞質(zhì)中，它們的活性主要受銜接蛋白調(diào)節(jié)，如Smad錨定受體激活蛋白（SARA）和ELF。Smad 2和Smad 3直接被TGF-β RI磷酸化, 使得構(gòu)象發(fā)生改變從而從受體復(fù)合物中釋放出來。Smad 4蛋白的MH2結(jié)構(gòu)域識別R-Smads C端的磷酸絲氨酸從而形成異質(zhì)二聚體復(fù)合物（R-Smad/C-Smad）。這些復(fù)合物轉(zhuǎn)運至細胞核，核內(nèi)Smad蛋白與同源DNA結(jié)合，吸附力較低，但在轉(zhuǎn)錄共激活因子的作用下可增強親和性。Smad 3 和Smad 4 結(jié)合于稱為SBE的DNA序列，而Smad 2 通過與Smad 4 的相互作用與DNA復(fù)合物反應(yīng)。Smad蛋白在細胞質(zhì)和細胞核間進行依賴性磷酸化的穿梭對于TGF-β信號的動態(tài)調(diào)控具重要意義。

本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及的信號分子主要包括：
Shc， GRB2， SARA， Smad1，Smad2，Smad3，Smad4，Smad5，Smad6，Smad7，Smad8， SOS， Ras，RhoA，Rac，Cdc42， Erk1，Erk2， mDia，MLC，ROCK，LIMK，PAK，c-Abl，Cofilin，Par6，PKC，PI3K，Akt，mTOR，P38，P70，S6K，PP2A，TAK1，MLK3，MEKK1，MKK3，MKK4，MKK6，JNK，Smurf1，Smurf2， CBP， TF等

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