靜脈自身給藥實驗(Self-administration,SA)的原理及方法

藥物的精神依賴性可產生對該藥的渴求，對覓藥行為和用藥行為具有強化效應。1937年Skinner報道某些藥物能使動物產生類似或強于自然獎賞的效應，而這些藥物幾乎都能使人形成依賴，在動物則形成自身給藥。1962年，Weeks發(fā)表了第一篇大鼠靜脈嗎啡SA實驗論文，發(fā)現(xiàn)嗎啡作為正性強化劑能維持動物的操作行為。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，動物的心理依賴不是SA實驗的必備條件�；�于這些早期研究，SA實驗被用于藥物獲取的模型，進而應用于人類藥物的濫用。
 
2.1實驗原理
SA實驗基于操作式條件反射，實驗動物主動踩壓踏板或碰觸鼻觸器后，獲得一定藥物，這些藥物對動物產生渴望或是厭惡，而這一作用強化了實驗動物的行為，實驗動物通過訓練
可以進行主動覓藥。在建立操作式條件反射時，大多數(shù)與條件刺激相結合，如聲音刺激或光刺激，動物在進行鼻觸或壓杠時獲得藥物，同時伴隨聲音出現(xiàn)或信號燈關閉，這些條件刺激可以使動物獲得條件性強化能力。

2.2實驗設備
SA實驗設備由行為操作箱、信號轉換器和計算機軟件系統(tǒng)三部分組成，每只動物分配一個操作箱，箱中裝有壓桿或鼻觸器、信號燈、注射泵、聲音發(fā)生器等。動物壓桿或鼻觸后，信號轉換器將信號傳入計算機，計算機通過軟件設定的程序將信號指令傳出至注射泵，并將藥物注入到動物體內，同時燈光或聲音作為一種信號，使動物建立條件反射。

2.3實驗方法
SA實驗動物多為嚙齒類或靈長類動物，如大鼠、小鼠，恒河猴等。實驗一般分兩個階段:手術和訓練。實驗前，以食物或水為強化因子，對動物進行壓桿或鼻觸訓練。

2.3.1手術SA實驗的給藥方式有多種，如靜脈注射、顱內注射、皮下注射和吸入式途徑，藥物通過血液流動，供應到大腦。由于靜脈注射是吸毒者濫用毒品的主要途徑，因而在研究中應用最廣泛。大鼠實驗一般選用頸外靜脈作為給藥途徑。實驗時，在左鎖骨上緣部位開一個縱向切口，鈍性分離皮下組織，游離出左側頸外靜脈，將插管一端插入靜脈，自背部經頸部皮下打一個皮下隧道到頸部切口，將插管另一端從背部穿出并固定，以便與給藥裝置相連。手術時注意滅菌，防比感染，長期實驗需要每天通過插管注射少量肝素和抗生素來保證插管的暢通。
 
2.3.2訓練一般來說，動物在手術后恢復4天就可以進行SA訓練，實驗時每只動物在單獨的操作箱中進行。根據研究目的的不同，往往采用不同的實驗程序進行，常用的有固定比率(Fixed Ratio schedule, FR)和漸進比率(Progressive Ratio schedule, PR)程序。

固定比率是SA實驗最基礎的研究程序，它是指鼻觸或壓桿次數(shù)與給藥次數(shù)的比率保持不變，反應的是藥物攝取速度。動物學會固定比率SA行為，一般需要幾周時間來穩(wěn)定。實驗的藥物劑量由濃度和注射體積決定，實驗進行時間取決于藥物的特性、動物的狀態(tài)等因素。研究發(fā)現(xiàn)，動物的藥物攝取速度往往會發(fā)生改變，單次注射劑量下降，藥物攝取速率則增加，這是因為藥物濃度變低，動物必須增加單位時間內壓桿次數(shù)，才能獲得與前次劑量相同的藥物，以滿足對藥物的需求。藥物攝取速率的增加，反應了強化效應的下降，反之則增加。單一的藥物攝取速度定性地說明了藥物是否能作為強化因子，卻不能反映動物對藥物的渴求程度，所以使用固定比率模式不能合理的評估藥物的強化作用。

漸進比率是一種定量評估強化效應的有效方法，它是指實驗動物必須增加鼻觸或壓桿次數(shù)來獲得下一次的藥物注射，壓桿或鼻觸比率是逐步增加的。在1961年，Hodos首次在嚙齒類動物中測量蔗糖牛奶的強化效應，隨后在恒河猴、拂拂、狗中均有研究。不同的實驗室應用了大量不同的漸進比率方案，比如步階(step)為2的算術比率(如2, 4, 6, 8......}，比率翻倍(如100,200,400,800，或是先步階后翻倍。PR的變化，與藥物種類、訓練時間，方案設置等有關系。

在漸進比率實驗中，反應比率增大到一定值時，動物不再進行鼻觸或壓桿行為，如果在一個測試周期內，動物在規(guī)定的一段時間(如1小時)內不注射藥物，就將此時所對應的比率稱為斷點((Breaking Point, BP)，斷點反映了實驗動物為獲取藥物注射所愿付出的最大努力。判斷斷點出現(xiàn)的時間標準因藥物不同而異，比如可卡因實驗采用1小時，安非他明及阿撲嗎啡實驗則采用更長的時間標準。對可卡因SA訓練來說，隨著反應比率的增大，動物注射行為會陡然停止，所以斷點能很好的反應藥物的強化效應，斷點越大，說明藥物的精神依賴性越強。