失眠與情緒障礙治療的新靶點(diǎn)之褪黑素受體MT結(jié)構(gòu)功能及相關(guān)實(shí)驗(yàn)介紹
褪黑素（melatonin）最早是在20世紀(jì)初從牛的松果體中提取出來的，由于它具有提亮膚色的特殊功能，因此被命名為褪黑素，是一種吲哚類激素。
近年來的研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素受體MT1和MT2是兩種可以幫助調(diào)節(jié)生理節(jié)律和睡眠模式的G蛋白偶聯(lián)受體，在人體中廣泛分布，包括大腦、視網(wǎng)膜、心血管系統(tǒng)、肝、腎、脾和腸道。其中，MT1受體被認(rèn)為在生物體調(diào)節(jié)晝夜周期變化的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它主要通過抑制神經(jīng)元活動來幫助調(diào)節(jié)睡眠。目前，許多針對失眠、異常生理節(jié)奏和情緒障礙的藥物開發(fā)都集中致力于靶標(biāo)這種受體蛋白。
MT1受體結(jié)構(gòu)與功能
MT1受體是一類重要的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），在人類4號染色體（4q35.1）中編碼，由351個氨基酸組成。MT1受體幾乎存在于所有周圍組織以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。下圖為受體被激活時(shí)的信號通路。
MT1受體結(jié)構(gòu)與功能
MT1受體是一類重要的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），在人類4號染色體（4q35.1）中編碼，由351個氨基酸組成。MT1受體幾乎存在于所有周圍組織以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。下圖為受體被激活時(shí)的信號通路。
MT1與褪黑素結(jié)合發(fā)揮其功能。在動物體內(nèi)，褪黑素能夠顯著縮短入睡時(shí)間、延長睡眠時(shí)間，并提升睡眠質(zhì)量，起到穩(wěn)定和增強(qiáng)晝夜節(jié)律的作用。褪黑素通過與下丘腦視交叉上核、視網(wǎng)膜的相互作用參與調(diào)節(jié)人體的睡眠與蘇醒周期，通過與褪黑素受體的相互作用促進(jìn)睡眠和抑制喚醒信號。
如下圖，光刺激通過視網(wǎng)膜被接受，通過視神經(jīng)傳遞到我們的視交叉上核，再傳到松果體上的PT區(qū)（垂體結(jié)節(jié)部），此處存在兩個褪黑素受體MT1、MT2，通過調(diào)節(jié)受體的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)褪黑素的分泌。
MT1受體激動劑研發(fā)
目前已經(jīng)合成了幾種褪黑激素受體激動劑，并投入臨床使用，其中一些激動劑對受體的親和力甚至比內(nèi)源性褪黑素更強(qiáng)。這些激動劑能夠產(chǎn)生生物學(xué)效益，避免了直接補(bǔ)充外源性褪黑素所帶來的不確定性和安全隱患，從而提供更精確的治療效果。這些藥物可以替代褪黑素，用于治療晝夜節(jié)律失調(diào)引起的睡眠障礙，因而在臨床上具有廣泛的應(yīng)用前景。
阿戈美拉汀：作為抗抑郁藥，能夠改善與抑郁障礙相關(guān)的失眠，縮短睡眠潛伏期，增加睡眠連續(xù)性。
雷美替胺：用于治療難以入睡型失眠癥，對于合并睡眠呼吸障礙的失眠患者安全有效，由于沒有藥物依賴性，也不會產(chǎn)生戒斷癥狀，已被FDA批準(zhǔn)用于長期失眠的藥物治療。
他司美瓊：用于治療晝夜節(jié)律障礙，特別是非24小時(shí)節(jié)律性睡眠覺醒障礙。
褪黑素受體激動劑的效果較為緩慢。最初使用的10到20天內(nèi)，患者可能不會明顯感受到效果，但隨著時(shí)間的推移，效果會逐漸顯現(xiàn)。但前提是要保證整個晝夜節(jié)律性的穩(wěn)定性。
格寧生物MT1相關(guān)實(shí)驗(yàn)
MT1：cAMP檢測
HEK293 TREX MT1 Gi細(xì)胞系可誘導(dǎo)表達(dá)MTNR1A，用于檢測受體激動劑刺激引起的細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的抑制。
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