云序客戶新成果揭秘：汽車尾氣污染物竟影響女性生殖健康！

文章導(dǎo)讀：
燃料細(xì)顆粒物（FPM）是重要的環(huán)境污染物，具有廣泛的生物活性，可以引起各種疾病。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)FPM可以降低人類生育率，延緩胚胎生長(zhǎng)，并導(dǎo)致男性生殖功能損傷。然而，它對(duì)女性卵巢功能的影響及相關(guān)機(jī)制并不清楚。

云序生物攜手長(zhǎng)海醫(yī)院科研團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了FPM對(duì)卵巢功能和卵泡成熟的顯著抑制作用，并能下調(diào)類固醇生物合成信號(hào)通路。為了解FPM對(duì)卵巢的毒性及相關(guān)機(jī)制提供了一個(gè)新的視角，有助于探索治療它所導(dǎo)致的卵巢功能障礙的新方法。

發(fā)表期刊：Environmental Science & Technology Letters
影響因子：6.6
實(shí)驗(yàn)方法：mRNA測(cè)序
實(shí)驗(yàn)材料：FPM處理小鼠的卵巢和血清（實(shí)驗(yàn)組），F(xiàn)PM未處理小鼠的卵巢和血清（空白組）

1. FPM誘發(fā)卵泡成熟障礙
本篇文章作者首先收集了由汽油和柴油產(chǎn)生的FPM，并使用不同濃度處理小鼠，收集處理組小鼠的卵巢為實(shí)驗(yàn)組（Gasoline FPM和Diesel FPM），未做處理的小鼠卵巢為空白對(duì)照組（Control），統(tǒng)計(jì)卵巢中不同階段卵泡的數(shù)目，發(fā)現(xiàn)兩種FPM在不同濃度下均能顯著抑制卵泡成熟進(jìn)程，引起卵泡成熟紊亂；并且在高濃度FPM中暴露時(shí)還能降低卵巢儲(chǔ)備功能。那么問題來了，F(xiàn)PM是如何對(duì)卵泡成熟過程產(chǎn)生影響的呢？

   

圖1. 汽油和柴油FPM影響卵泡的成熟和卵巢結(jié)構(gòu)的變化

2.FPM抑制卵巢雌激素的產(chǎn)生，破壞下丘腦-垂體-卵巢軸
因?yàn)橄虑鹉X-垂體-卵巢軸在卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞成熟的過程中起重要的作用，作者從此入手，對(duì)上述問題展開研究。E2（卵巢分泌）和FSH、LH（垂體分泌）是三種重要的血清激素可用于評(píng)估卵巢功能。作者通過測(cè)量血清中三者含量，發(fā)現(xiàn)FPM會(huì)導(dǎo)致E2含量下降（圖2A），F(xiàn)SH和LH含量上升（圖2C和D）；另外作者還測(cè)量了卵巢組織的重量，發(fā)現(xiàn)FPM可以誘導(dǎo)卵巢體重減輕，導(dǎo)致卵巢萎縮和功能障礙（圖2B）。綜上所述，F(xiàn)PM確實(shí)可以破壞下丘腦-垂體-卵巢軸并導(dǎo)致卵巢功能障礙。

圖2. FPM處理后小鼠下丘腦−垂體−卵巢軸的血清激素濃度

3.FPM引起卵巢中金屬元素不平衡累積
由于卵巢對(duì)金屬元素敏感，而金屬元素又是FPM的主要成分之一，所以作者通過ICP-MS方法，測(cè)量了卵巢中的主要金屬元素，查看其對(duì)卵巢功能的影響。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)FPM處理后，卵巢中的銅（Cu）和鉛（Pb）的含量顯著上升，鋅（Zn）、鎂（Mg）和錳（Mn）的含量顯著降低。高濃度的銅和鉛對(duì)生殖和胚胎發(fā)育的毒性很大，并且可以誘導(dǎo)流產(chǎn)、死產(chǎn)和不孕；而鋅、鎂和錳則可以促進(jìn)卵泡成熟，并參與調(diào)節(jié)卵泡增殖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。綜上，由FPM引起的卵巢中金屬元素不平衡累積，與卵泡成熟障礙密切相關(guān)，并可能在分子水平上影響細(xì)胞信號(hào)通路。

圖3. FPM處理后卵巢中主要的金屬元素變化

4.FPM抑制卵巢中類固醇生物合成信號(hào)通路
為進(jìn)一步研究FPM的作用機(jī)制，作者對(duì)卵巢組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和生信分析（云序提供）。KEGG途徑分析表明，F(xiàn)PM處理后，類固醇激素的生物合成信號(hào)途徑受到抑制（圖4）。GO分析表明，F(xiàn)PM處理后，與激素水平調(diào)節(jié)相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)（圖5）。結(jié)合兩種生信分析結(jié)果，得出FPM可以抑制類固醇生物合成信號(hào)通路和卵巢類固醇的基因表達(dá)。為了驗(yàn)證該結(jié)果，作者又進(jìn)行了qRT-PCR驗(yàn)證，測(cè)量類固醇生物合成中基因的表達(dá)，結(jié)果顯示汽油的FPM抑制了所有七種類固醇的基因表達(dá)。柴油FPM抑制了四種基因的表達(dá)，并且其他三種基因的表達(dá)量也低于對(duì)照組（圖6）。驗(yàn)證結(jié)果支持了生信分析的內(nèi)容。

圖4. KEGG分析顯示類固醇激素的生物合成信號(hào)途徑受到FPM的抑制

圖5. GO分析顯示FPM處理后，與激素水平調(diào)節(jié)相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)

圖6. qRT-PCR驗(yàn)證，F(xiàn)PM處理后卵巢中類固醇生物合成基因的表達(dá)下調(diào)

總結(jié)
本篇文章作者首先利用汽油和柴油的FPM處理小鼠，收集實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的小鼠卵巢，通過測(cè)量卵巢中不同階段卵泡的數(shù)目，發(fā)現(xiàn)FPM可以抑制卵巢成熟。隨后作者測(cè)量了與卵巢功能相關(guān)的激素含量，發(fā)現(xiàn)它能抑制卵巢雌激素的產(chǎn)生，并破壞下丘腦-垂體-卵巢軸。接著作者測(cè)量了卵巢中常見的金屬含量，發(fā)現(xiàn)FPM會(huì)導(dǎo)致卵巢中金屬元素不平衡累積，從而影響卵巢功能。最后作者通過mRNA高通量測(cè)序技術(shù)和生信分析，發(fā)現(xiàn)FPM可以抑制類固醇生物合成信號(hào)通路和卵巢類固醇的基因表達(dá)，為今后研究由FPM導(dǎo)致的卵巢功能障礙提供了巨大的幫助。勢(shì)總結(jié)
 
全文鏈接：
https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.estlett.8b00625

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