Nature重磅：首次新發(fā)現(xiàn)腫瘤脂代謝的可塑性

大多數(shù)腫瘤具有異�；罨�的脂質(zhì)代謝能力，使其能夠合成，延長(zhǎng)和去飽和脂肪酸，以支持細(xì)胞增殖。不飽和脂肪酸的合成需要硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD），并且在之前的研究中發(fā)現(xiàn)SCD基因在前列腺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌等中有過(guò)量表達(dá)。然而近期發(fā)表在《Nature》上的一篇研究卻表明肝癌、肺癌細(xì)胞不受SCD抑制影響，還存在可替代途徑。

Evidence for an alternative fatty acid desaturation pathway increasing cancer plasticity

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0904-1

研究結(jié)果：

01、不同癌細(xì)胞對(duì)SCD的依賴程度不一樣

研究人員采用SCD抑制劑對(duì)肝細(xì)胞癌(HUH7)、肺癌(A549和H460)、前列腺癌(DU145) 和乳腺癌(MDA-MB-468和T47D) 細(xì)胞系進(jìn)行處理后，卻觀察到這些不同的細(xì)胞系對(duì)SCD抑制劑具有不同程度的敏感性，推測(cè)部分SCD非依賴型的癌細(xì)胞（肝癌、肺癌）可能存在替代性脂肪酸去飽和途徑。

02、SCD抑制引起脂肪酸sapienate大量合成

研究人員推斷這種替代途徑會(huì)合成不常見(jiàn)的單不飽和脂肪酸，因此對(duì)C12~C18的飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸進(jìn)行過(guò)了檢測(cè)，觀察到SCD抑制劑處理后，SCD非依賴型的癌細(xì)胞中脂肪酸sapienate(cis-6-C16:1)含量上升。

03、SCD抑制引起脂肪酸sapienate大量合成

Sapienate是人體皮脂的主要成分，是皮脂細(xì)胞代謝的特異性標(biāo)志物。皮脂腺細(xì)胞通過(guò)棕櫚酸產(chǎn)生sapienate，SCD抑制劑處理后，SCD非依賴性或部分依賴的肝癌、肺癌細(xì)胞中sapienate與棕櫚酸的比率更高，表明合成sapienate的去飽和酶活性升高。在肝癌異種移植模型、二乙基亞硝胺、基因誘導(dǎo)的肝癌小鼠模型中，同樣也發(fā)現(xiàn)了SCD抑制劑處理后合成sapienate的去飽和酶活性升高。

04、癌細(xì)胞利用FADS2來(lái)合成sapienate

FADS2為皮脂細(xì)胞合成sapienate的去飽和酶。癌細(xì)胞是否也是利用FADS2來(lái)合成sapienate呢？研究人員發(fā)現(xiàn)SCD非依賴性或部分依賴的肝癌、肺癌細(xì)胞中FADS2基因表達(dá)升高，sapienate與棕櫚酸的比率上升。FADS2基因在臨床肝癌組織和非小細(xì)胞肺癌組織中也高表達(dá)。體內(nèi)體外沉默F(xiàn)ADS2基因后，sapienate與棕櫚酸的比率下降。這些研究表明癌細(xì)胞同樣也是利用FADS2來(lái)合成sapienate。

05、Sapienate的合成導(dǎo)致癌細(xì)胞不依賴于SCD，同時(shí)抑制FADS2和SCD有效抑制癌細(xì)胞增殖

進(jìn)一步探究是否是由于Sapienate的合成導(dǎo)致癌細(xì)胞不依賴于SCD。對(duì)依賴于SCD的MDA-MB-468細(xì)胞添加Sapienate或過(guò)表達(dá)FADS2基因，可恢復(fù)細(xì)胞的增殖能力，從而不再依賴于SCD。

體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)表明同時(shí)抑制FADS2和SCD有效抑制癌細(xì)胞增殖：1. 沉默肝癌、肺癌細(xì)胞（HUH7、A549）FADS2基因，添加SCD抑制劑，有效抑制了癌細(xì)胞的增殖。2. 體內(nèi)原位肝癌移植實(shí)驗(yàn)，同時(shí)抑制FADS2和SCD后腫瘤縮小了。

06、癌細(xì)胞延長(zhǎng)Sapienate用于合成細(xì)胞膜，影響膜的生物流動(dòng)性和抗過(guò)氧化能力

癌細(xì)胞合成的脂肪酸通常經(jīng)過(guò)鏈延長(zhǎng)后，用于細(xì)胞膜的合成。研究人員發(fā)現(xiàn)Sapienate鏈延長(zhǎng)后生成cis-8-octadecenoate。補(bǔ)充Sapienate或抑制SCD會(huì)引起SCD非依賴性的癌細(xì)胞中cis-8-octadecenoate含量升高，如肝癌、肺癌細(xì)胞（HUH7、A549），沉默F(xiàn)ADS2基因后，is-8-octadecenoate含量下降。同樣，補(bǔ)充cis-8-octadecenoate會(huì)恢復(fù)SCD依賴性的MDA-MB-468細(xì)胞、FADS2敲除細(xì)胞的增殖能力。

沉默F(xiàn)ADS2基因后引起細(xì)胞膜上磷脂組成發(fā)生變化，來(lái)源于Sapienate的磷脂減少，來(lái)源于SCD產(chǎn)物棕櫚油酸的磷脂含量升高，導(dǎo)致細(xì)胞膜的流動(dòng)性降低，抗脂質(zhì)過(guò)氧化能力增強(qiáng)。SCD抑制后，變化趨勢(shì)正好相反。

07、臨床驗(yàn)證：apienate代謝發(fā)生在原發(fā)性的肺癌和肺癌病人

最后研究人員發(fā)現(xiàn)，臨床原發(fā)性肝癌、肺癌病人癌組織中sapienate與棕櫚酸的比率顯著高于血漿中sapienate與棕櫚酸的比率，也高于癌旁組織。癌組織中sapienate/棕櫚酸的比率與棕櫚油酸/棕櫚酸的比率增加的更明顯。表明肝癌、肺癌組織只是特定增加了sapienate合成，而不是普遍增加單不飽和脂肪酸的合成。總之，這些數(shù)據(jù)提供了證據(jù)表明，sapienate代謝發(fā)生在原發(fā)性肺癌和肺癌病人癌組織中。

結(jié)論

肝癌、肺癌細(xì)胞可以利用替代性脂肪酸去飽和途徑，它們將棕櫚酸去飽和為不尋常的脂肪酸sapienate，以支持增殖過(guò)程中的膜生物合成，加深了人們對(duì)腫瘤代謝可塑性的認(rèn)識(shí)，將有助于從代謝角度解決癌癥問(wèn)題。同時(shí)抑制SCD途徑和替代途徑，可有效抑制癌細(xì)胞增殖，為針對(duì)脂肪酸合成途徑的抗腫瘤藥物提供了新的前進(jìn)方向。

小編心得

脂質(zhì)是細(xì)胞膜的重要組成成分。腫瘤細(xì)胞的增殖離不開(kāi)脂肪酸的從頭合成�；�于脂質(zhì)組學(xué)可以對(duì)腫瘤異常的脂代謝進(jìn)行研究，從而有助于早期生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)以及基于脂肪酸合成途徑的抗腫瘤藥物靶向的發(fā)掘。