當(dāng)腫瘤遇上外泌體，會(huì)碰撞出怎樣的火花

迄今為止，化療仍是癌癥治療中的不可或缺的重要一環(huán)。但有研究認(rèn)為，一些化療藥物，在殺死癌細(xì)胞的時(shí)候，還會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，在這個(gè)過(guò)程中，外泌體發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用。洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的Ioanna Keklikoglou和Michele De Palma等在國(guó)際知名雜志《Nature Cell Biology》中發(fā)表了一篇論文(Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models)，發(fā)現(xiàn)常用化療藥物紫杉醇和阿霉素，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌外泌體，改變肺的微環(huán)境，幫助乳腺癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。

那么，外泌體究竟是怎樣的一種物質(zhì)？它是如何幫助腫瘤逃逸和轉(zhuǎn)移的？

外泌體究竟是個(gè)什么東西？
外泌體由脂質(zhì)雙分子膜構(gòu)成的30-100nm的膜囊泡，在表面含有受體蛋白、跨膜蛋白、組織相容性復(fù)合體（MHC）和獨(dú)特的分子標(biāo)志物（可以用來(lái)鑒定外泌體）等；內(nèi)部包裹著一些酶、DNA、mRNA、microRNA、lncRNA、circRNA等物質(zhì)。

圖注：外泌體的結(jié)構(gòu)示意圖

外泌體與腫瘤惡化密不可分
功能決定行為，那么外泌體具有什么功能呢？主要是溝通細(xì)胞與細(xì)胞之間的交流，發(fā)揮信息傳遞的功能。舉個(gè)栗子：腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體（帶有腫瘤特性：如包裹癌基因病毒源性分子、致病性遺傳物質(zhì)以及蛋白成分等物質(zhì)），被正常細(xì)胞攝取吸收后，正常細(xì)胞便具有腫瘤特性，最終使腫瘤惡化。

圖注：外泌體功能示意圖

外泌體是如何幫助腫瘤細(xì)胞進(jìn)行侵襲和轉(zhuǎn)移的呢？
首先，外泌體可以在局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位點(diǎn)形成有利于腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的微環(huán)境。研究表明，高轉(zhuǎn)移肝癌來(lái)源的外泌體含有miRNA，可以激活肺成纖維細(xì)胞，使其釋放炎癥因子，促進(jìn)肺部腫瘤炎癥微環(huán)境的形成，最終促進(jìn)肝癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移（Tumor-derived exosomal miR-1247-3p induces cancer-associated fibroblast activation to foster lung metastasis of liver cancer www. Nature communications）。

圖注：外泌體miRNA促進(jìn)肝癌肺轉(zhuǎn)移

其次，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可促進(jìn)腫瘤部位血管生成。在腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌一些攜帶外泌體，促進(jìn)腫瘤部位的血管生成。研究表明，肝癌細(xì)胞釋放的外泌體含有miRNA，能夠破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、完整性和緊密性，促進(jìn)肝癌細(xì)胞發(fā)生跨血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)移，最終促進(jìn)肝癌進(jìn)入血液，發(fā)生其他器官轉(zhuǎn)移。由此可見(jiàn)，腫瘤細(xì)胞外泌體中攜帶的物質(zhì)，通過(guò)其上調(diào)或下調(diào)可調(diào)節(jié)腫瘤部位的生長(zhǎng)環(huán)境，調(diào)控腫瘤進(jìn)入血液（Hepatoma cell-secreted exosomal microRNA-103 increases vascular permeability and promotes metastasis by targeting junction proteins. Hepatology）。

圖注：外泌體miR-103能夠破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性。（VE-cadherin、p120、ZO-1：血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白）

最后，腫瘤細(xì)胞的外泌體可增加腫瘤耐藥性。目前，化療是治療癌癥最有效的手段之一，但值得注意的是，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)向外分泌外泌體的方式排出化療藥物，從而增強(qiáng)其對(duì)化療藥物的抵抗力。例如：具有生物活性的lncARSR可以被整合到外泌體中，并傳遞給敏感細(xì)胞，從而傳播對(duì)舒尼替尼的耐藥性。并且靶向lncARSR能夠治療耐舒尼替尼腎細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展。因此，預(yù)測(cè)lncARSR可以作為預(yù)測(cè)和治療舒尼替尼耐藥的潛在靶點(diǎn)（Exosome-Transmitted lncARSR Promotes Sunitinib Resistance in Renal Cancer by Acting as a Competing Endogenous RNA）。

圖注：外泌體lncRNA促進(jìn)腎癌舒尼替尼耐藥性。

外泌體可作為診斷分子標(biāo)志物并影響預(yù)后
有研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者（亞型：肺腺癌、肺鱗癌）與正常人血液中外泌體的miRNA圖譜有明顯的差異，說(shuō)明外泌體有助于非小細(xì)胞肺癌亞型的診斷，并發(fā)現(xiàn)從血漿中分離出的腫瘤來(lái)源外泌體中miRNA不僅能夠作為非小細(xì)胞肺癌的診斷分子標(biāo)志物，而且也能夠作為區(qū)分其亞型的標(biāo)志物。

圖注：外泌體miRNA測(cè)序表達(dá)情況。SCC：肺腺癌；AC：肺鱗癌

臨床也證明了外泌體中l(wèi)ncRNA和circRNA也具有可以作為腫瘤診斷分子標(biāo)志物的潛能。例如：外泌體lncRNA PTENP1能夠作為膀胱癌的診斷分子標(biāo)志物，該研究同時(shí)也證明了外泌體lncRNA的穩(wěn)定性（跟室溫時(shí)間和反復(fù)凍融次數(shù)不相關(guān)）Exosome–transmitted long non-coding RNA PTENP1 suppresses bladder cancer progression。例如：有研究證明circRNA在外泌體中富集且穩(wěn)定，是一種很有前途的癌癥診斷生物標(biāo)志物（Circular RNA is enriched and stable in exosomes: a promising biomarker for cancer diagnosis）。

 圖注：血漿外泌體lncRNA外泌體穩(wěn)定性      

    圖注：外泌體circRNA

此外，臨床分析證明，外泌體對(duì)其他實(shí)體腫瘤，如前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等也有一定的作用，外泌體攜帶分析的數(shù)量可能與腫瘤的大小變化有關(guān)，腫瘤患者血漿外泌體數(shù)量可能也與腫瘤嚴(yán)重程度（分期、分級(jí)）相關(guān)。

外泌體研究思路
接下來(lái)為大家總結(jié)一下研究思路：
（1）探究外泌體在腫瘤中的功能！功能決定行為：進(jìn)行細(xì)胞間的信息傳遞!
首先，應(yīng)該找到是誰(shuí)分泌了外泌體，又是誰(shuí)攝取了外泌體，簡(jiǎn)單的說(shuō)就是誰(shuí)是供體，誰(shuí)是受體。（云序生物可提供外泌體抽提、鑒定服務(wù)）
然后，又可能是誰(shuí)發(fā)揮了功能呢？可以通過(guò)二代測(cè)序找到這個(gè)分子（云序生物可提供相關(guān)測(cè)序服務(wù)）。根據(jù)對(duì)測(cè)序結(jié)果進(jìn)行篩選分析，找到感興趣的分子�。ㄗⅲ和饷隗w中包含DNA、mRNA、microRNA、lncRNA、circRNA等物質(zhì)）
最后，體內(nèi)外功能機(jī)制探究（干擾/過(guò)表達(dá)該分子進(jìn)行動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)）、確定功能后，探究該分子發(fā)揮功能的機(jī)制（miRNA可以結(jié)合下游靶基因和上游轉(zhuǎn)錄因子，lncRNA和circRNA可以探究ceRNA機(jī)制、結(jié)合蛋白等）。（云序生物可提供機(jī)制研究實(shí)驗(yàn)服務(wù)）
最后的最后，應(yīng)該回歸臨床，做臨床相關(guān)性分析。
（2）探究外泌體在腫瘤中診斷和預(yù)后情況！
首先，收集病人樣本進(jìn)行二代測(cè)序。（該部分可以發(fā)表達(dá)譜的文章）
然后，擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證（50對(duì)左右，越多越好），并進(jìn)行臨床相關(guān)性分析！（您只需提供樣本即可，云序生物為您提供一站式服務(wù)）

總結(jié)
外泌體在腫瘤中的作用不可忽視，但是它又不僅僅只局限于腫瘤研究，目前已成為多個(gè)學(xué)科研究的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)，在心血管、成骨、高血壓、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)、藥物耐受等方面的研究已經(jīng)取得了豐富的成果。并且關(guān)于外泌體的文章也是高分不斷！如：

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• 外泌體全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序

• 外泌體miRNA測(cè)序

• 外泌體環(huán)狀RNA測(cè)序

• 外泌體LncRNA測(cè)序

• 外泌體mRNA測(cè)序

• RNA pull down

• RIP測(cè)序

往期回顧：

• 云序客戶13分頂級(jí)文章，揭示糖尿病血小板來(lái)源miRNA參與海綿機(jī)制介導(dǎo)動(dòng)脈損傷修復(fù)

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