淺析帕金森病的發(fā)病機理和治療方法

帕金森病是在阿爾茨海默病之后，第二常見的神經(jīng)退行性疾病。據(jù)估計，世界上有接近1000萬PD患者。PD的主要病理改變是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺（DA）能神經(jīng)元變性死亡，由此引起紋狀體多巴胺水平顯著減少。臨床表現(xiàn)為震顫、肌強直、運動緩慢及步態(tài)和姿勢不穩(wěn)定。以往治療PD的主要手段為左旋多巴/卡比多巴，但長期使用多巴胺類藥物可引起癥狀波動、異動癥等運動并發(fā)癥。目前，治療PD的藥物只能緩解癥狀，不能從根本上阻止多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡。
 
帕金森的發(fā)病機制及病理

多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內(nèi)兩種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，功能相互拮抗，維持二者之間的平衡對于基底節(jié)環(huán)路活動起著重要的調(diào)節(jié)作用。而帕金森病時，由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失，紋狀體內(nèi)多巴胺含量顯著降低，造成乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進，從而引起肌張力增加、運動減少等臨床表現(xiàn)。導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡的確切發(fā)病機制尚不明確，目前研究表明氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集、膠質(zhì)細胞增生和炎癥反應(yīng)等在黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡中起著重要作用。
 
PD的病理改變主要位于黑質(zhì)，而且變性、脫落的細胞主要是致密帶的多巴胺能細胞。此外，藍斑核、迷走神經(jīng)背核、中縫核等腦干中含有色素的神經(jīng)細胞群也有明顯的變性，基底節(jié)核也有明顯的病變。PD的另一個病理特點是變性區(qū)殘存的神經(jīng)元胞漿內(nèi)的Lewy小體，但Lewy小體的意義未明。最新的研究發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白突變在Lewy小體與PD的病因有關(guān)，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)Lewy小體是細胞正常成分-神經(jīng)元絲構(gòu)成。Lewy小體不是PD特有，Lewy體癡呆也可以看到。
 
帕金森治療方法

當(dāng)患者首次出現(xiàn)癥狀時，患者腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元減少超過50%，因此現(xiàn)有的治療手段是為補充多巴胺，試圖恢復(fù)腦中正常的多巴胺水平。

藥物治療

藥物治療是帕金森病最主要的治療方法，包括疾病修飾治療藥物和癥狀性治療藥物｡疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進展，目前疾病修飾作用的常用藥物有單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑和多巴胺受體（DR）激動劑等｡疾病修飾治療藥物除有可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用。癥狀治療性藥物除能夠明顯改善癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用｡美迪西擁有評價治療PD新藥的有效模型，包括MPTP誘導(dǎo)的小鼠亞急性PD模型、MPTP+丙磺舒誘導(dǎo)的小鼠慢性PD模型、氧化震顫素誘導(dǎo)的擬膽堿癥狀的模型等，可采用轉(zhuǎn)棒法、爬桿法、抓力測試等方法評價受試物對PD癥狀的改善作用，可采用免疫組化染色（ICH）的方法觀察受試物對多巴胺神經(jīng)元（TH染色）是否有保護作用，通過對α-突觸核蛋白、GFAP、Iba-1等的免疫組化染色，觀察受試物對相應(yīng)病理的影響情況。我們已經(jīng)成功的為中外客戶進行過有效的新藥評價服務(wù)。 
 
抗膽堿能藥：目前國內(nèi)主要應(yīng)用苯海索，適用于伴有震顫的患者，而對無震顫的患者不推薦應(yīng)用。長期應(yīng)用本類藥物可能會導(dǎo)致其認知功能下降，對≥60歲的患者最好不應(yīng)用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

金剛烷胺：此藥對強直、震顫及運動減少均有效,金剛烷胺與抗膽堿能藥或左旋多巴合用有協(xié)同作用，并且對改善異動癥有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。長期用藥可出現(xiàn)下肢皮膚網(wǎng)狀青斑,踝部和小腿水腫。

多巴胺：通過補充多巴胺的不足,使乙酰膽堿與多巴胺系統(tǒng)重獲平衡而改善癥狀。

DR激動劑：目前大多推崇非麥角類DR激動劑（貝地爾緩釋片(泰舒達緩釋片)）為首選藥物尤其適用于早發(fā)型帕金森病患者的病程初期。因為，預(yù)防或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。DR激動劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺、食欲亢進、性欲亢進等）的發(fā)生率較高。

單胺氧化酶-B抑制劑：在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠，或與維生素E 2000U合用，胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。

COMT抑制劑：在疾病早期首選復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑，如恩他卡朋雙多巴片(為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復(fù)合制劑)，其藥物副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋可能會導(dǎo)致肝功能損害，需嚴密監(jiān)測肝功能，尤其在用藥之后的前3個月。

手術(shù)治療

腦深部電刺激器（英文縮寫DBS，俗稱腦起搏器）是帕金森病手術(shù)治療的主要術(shù)式。其原理是在患者腦內(nèi)異常興奮區(qū)域植入直徑1.27毫米的電極，電極尖端有四個刺激觸點接觸腦組織，埋在胸部皮下的脈沖發(fā)生器發(fā)出脈沖電刺激，通過皮下延伸導(dǎo)線，傳遞到電極，作用于大腦異常興奮區(qū)域，糾正其不正常的放電，從而控制帕金森病的癥狀。
 
腦起搏器被認為是繼左旋多巴后，帕金森病治療的第二個里程碑。腦起搏器可明顯緩解震顫、僵硬和動作遲緩等運動癥狀，對藥物引起的運動障礙并發(fā)癥效果尤佳，可減少藥物治療劑量。然而，手術(shù)治療存在以下弊端：
 
費用相對昂貴

盡管可充電技術(shù)在腦起搏器脈沖發(fā)生器中的應(yīng)用，大大延長了脈沖發(fā)生器壽命，降低了更換脈沖發(fā)生器的頻次，但植入腦起搏器的手術(shù)費用仍然比較昂貴。

部分癥狀改善有限

腦起搏器與藥物治療類似，主要是控制癥狀。隨著帕金森病病程延長，病情本身還會發(fā)展。腦起搏器對平衡、姿勢、步態(tài)、吞咽、言語等軸性癥狀改善有限，尤其是對藥物治療無效的凍結(jié)步態(tài)和構(gòu)音障礙效果不佳。

手術(shù)植入存在風(fēng)險

腦起搏器手術(shù)雖然是微創(chuàng)手術(shù)，但仍存在手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險，只是風(fēng)險很低而已。并發(fā)癥包括電極植入引起的腦出血、皮膚感染和破潰、肺部感染等，其中腦出血是最嚴重的并發(fā)癥，其發(fā)生率約為1.5%。
 
干細胞治療

近年來，一些研究人員將帕金森的治療目光投向了創(chuàng)新治療方案，其中細胞移植吸引了不少科學(xué)家的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，將胚胎細胞中的DA神經(jīng)元移植到患者的腦部，可以減輕帕金森病的癥狀。干細胞技術(shù)的興起讓這一切成為可能。
 
利用誘導(dǎo)多能干細胞培養(yǎng)神經(jīng)前體細胞，再將這些能分化成神經(jīng)細胞的前體細胞移植到帕金森病患者的腦部。在此方法的治療下，患者手腳顫抖等癥狀獲得明顯改善。植入的干細胞在患者猴子腦內(nèi)發(fā)揮了重大作用，并且移植后的兩年內(nèi)沒有出現(xiàn)異常。目前，干細胞療法已進入臨床。
 
雖然利用干細胞移植治療帕金森病目前還需要更多的臨床試驗來證明其有效性，但臨床前及部分臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)給予非常積極的結(jié)果反饋。干細胞具有多能分化潛能及分泌多種因子的特性，或?qū)⒊蔀檠泳徤踔林斡�帕金森等退行性疾病的新希望�?br />
結(jié)語

目前帕金森病還沒有徹底根治的方法，仍以藥物治療為主，藥物能夠緩解帕金森病患者的癥狀。雖然其所起到的也僅僅只是緩解作用，難以從根本上治愈帕金森病，但是我們從未放棄探索的腳步。我們在尋找和開發(fā)治療PD的新療法方面已經(jīng)取得了長足進步，多個候選藥物正在進入臨床研究，它們具有改變疾病進程的潛力。雖然PD的病理發(fā)生機制還沒有得到完全澄清，但是隨著更好的疾病生物標(biāo)志物和靶點的發(fā)現(xiàn)，開發(fā)更好的PD療法擁有廣闊的前景。