淺析原料藥從研發(fā)到生產(chǎn)需要經(jīng)歷的4個階段

藥物研發(fā)是一項投資高、風(fēng)險高、周期長的工程，如化學(xué)藥研發(fā)流程包括最初的實驗室的先導(dǎo)化合物的確定、先導(dǎo)化合物優(yōu)化、臨床前動物實驗以及臨床試驗等階段。藥物研發(fā)的目的在于設(shè)計一個高質(zhì)量的產(chǎn)品，以及能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合其預(yù)期質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。原料藥是制劑中的有效成分，指的是用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，一種原料藥從研發(fā)到生產(chǎn)總的來說需要經(jīng)歷實驗室研究、小量試制、中試生產(chǎn)到工業(yè)化生產(chǎn)等階段。
1、 新藥研發(fā)的探索階段：實驗室研究
該階段會采用反復(fù)分餾、多次重結(jié)晶、各種層析技術(shù)等一切分離純化手段，來制備少量的樣品供藥理篩選，很明顯這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的差距很大。實驗室研究階段在化學(xué)藥研發(fā)流程中比較重要，這階段的主要任務(wù)有：
（1）了解合成路線是否存在知識產(chǎn)權(quán)問題、生產(chǎn)成本能否接受；
（2）合理設(shè)計化合物盡快完成該化合物的合成；
（3）采取各種手段，確證化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；
（4）測定化合物的主要物理參數(shù)；
（5）對化合物的合成方法不作過多的研究，只需要了解化合物的一般性質(zhì)。
2、小量試制階段
新藥苗頭確定后，要進行小試研究，小試階段的主要任務(wù)是對實驗室原有的合成路線和方法進行全面、系統(tǒng)的改革，在改革的基礎(chǔ)上通過實驗室批量合成、積累數(shù)據(jù)，提出一條基本適合中試生產(chǎn)的合成工藝路線。美迪西是一家綜合性的醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)公司，致力于為客戶提供快捷高效的服務(wù)。其特有的“定制化”制藥工藝研發(fā)模式也充分體現(xiàn)了這一理念，能夠讓客戶盡早得到API以便展開臨床研究。
為了研究確定一條最佳的合成工藝路線需要做到：
（1）通過小試研究改掉實驗室的那些不符合工業(yè)生產(chǎn)的合成步驟和方法；
（2）在小試階段需要探明用工業(yè)級原料和溶劑對反應(yīng)有無干擾，對產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無影響；通過小試研究找出適合于用工業(yè)級原料生產(chǎn)的最佳反應(yīng)條件和處理方法，達到價廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)；
（3）通過小試找出原料和溶劑的回收套用方法，降低生產(chǎn)成本；
（4）通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參與的合成反應(yīng)，選擇工藝路線時要考慮三廢問題。   
3、 中試生產(chǎn)階段
根據(jù)小試實驗研究工業(yè)化可行的方案，進一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實驗室所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計依據(jù)。
原料藥中試生產(chǎn)也是原料藥小試生產(chǎn)的擴大，中試生產(chǎn)的主要任務(wù)有以下幾點
（1）驗證小試工藝路線是否符合工業(yè)化生產(chǎn)條件
考核小試提供的合成工藝路線，在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。一個合格的工藝應(yīng)當(dāng)能夠穩(wěn)定、連續(xù)地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。
（2）驗證小試工藝路線的經(jīng)濟性
驗證小試提供的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；
在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應(yīng)步驟和單元操作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。
（3）原料藥、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制
根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及分析鑒定方法。
（4）確定中試工藝參數(shù)
制備中間體及成品的批次一般不少于3-5批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)。工藝數(shù)據(jù)的積累至少具有兩方面的意義：一方面有助于判斷工藝的可行性、穩(wěn)定性與產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性之間的聯(lián)系，另一方面有助于過程控制方法和終點檢驗標(biāo)準(zhǔn)的建立。
（5）進行生產(chǎn)成本的核算
根據(jù)原材料、動力消耗和工時等，初步進行經(jīng)濟技術(shù)指標(biāo)的核算，提出生產(chǎn)成本，為正式生產(chǎn)提供最佳物料量和物料消耗。
（6）回收和套用試劑，并處理三廢
對各步物料進行步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。
（7）建立中試工藝規(guī)程
提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。
中試平臺是藥品產(chǎn)業(yè)化的孵化器，在科研和生產(chǎn)之間起著紐帶的作用，與藥品生產(chǎn)企業(yè)有著密不可分的關(guān)聯(lián)。中試平臺實施GMP管理，為產(chǎn)業(yè)化提供了完善的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程，解決了規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)，對于中試平臺規(guī)劃化管理、促進產(chǎn)品的可生產(chǎn)性、提高產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率、保證產(chǎn)品質(zhì)量等方面都有著非常重要的意義。
4、工業(yè)化生產(chǎn)階段
原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)，其重要的目的主要有兩個，一是用于相應(yīng)的制劑生產(chǎn)，二是以原料藥及化工原料的形式進行國內(nèi)外銷售。在將工藝由實驗室轉(zhuǎn)向工廠、將樣品轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品的過程中，最關(guān)鍵的階段無外乎路線優(yōu)化階段，這是成功轉(zhuǎn)向生產(chǎn)的基石。