Nature文獻(xiàn)解讀：代謝組學(xué)助力揭示低溫暴露抑制實體瘤生長機(jī)制
近日，瑞典Karolinska Institutet 的Yihai Cao院士課題組與復(fù)旦大學(xué)、山東大學(xué)、溫州醫(yī)科大學(xué)等高校的科研人員合作，在Nature上發(fā)表了題為"Brown-fat-mediated tumor suppression by cold-altered global metabolism"的研究成果，揭示了低溫暴露通過激活褐色脂肪組織，改變整體代謝來抑制腫瘤生長的機(jī)制，并提出了相應(yīng)的惡性腫瘤治療新思路。百趣生物為本次研究提供了中心碳代謝相關(guān)代謝組學(xué)檢測分析服務(wù)。
中國工程院外籍院士、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院Yihai Cao教授為該工作的通訊作者。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的Takahiro Seki博士和復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳醫(yī)學(xué)系楊云龍研究員為本文共同第一作者。
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代謝重整是癌癥的標(biāo)志性特征之一，表現(xiàn)為葡萄糖的高攝取。在有氧條件下，癌細(xì)胞利用糖酵解途徑，快速分解葡萄糖，產(chǎn)生少量ATP和大量乳酸，為其生長、侵襲和轉(zhuǎn)移提供物質(zhì)和能量基礎(chǔ)，即有氧糖酵解，也稱“Warburg effect”。
褐色脂肪組織（BAT）是哺乳動物中對維持體溫起重要作用的特異性產(chǎn)熱組織。低溫暴露、飲食和藥物干預(yù)可激活BAT，通過將氧化磷酸化過程中的電子傳遞過程與ATP的生成解偶聯(lián)，從而將線粒體跨膜質(zhì)子梯度勢能轉(zhuǎn)化為熱能，這一過程即為非戰(zhàn)栗性生熱（Non-shivering thermogenesis, NST）。BAT介導(dǎo)的NST是一種有效的能量消耗機(jī)制，可降低肥胖和糖尿病動物的體重并改善代謝功能障礙。由于成年人體內(nèi)有豐富的褐色脂肪組織，BAT激活產(chǎn)熱為治療肥胖和2型糖尿病提供了一種非常有吸引力的方法。而本篇文章闡明了低溫暴露誘導(dǎo)褐色脂肪組織激活，改變整體代謝從而抑制實體瘤生長的生理機(jī)制。
研究結(jié)果
01
低溫暴露誘導(dǎo)的腫瘤抑制和存活
惡性腫瘤被認(rèn)為是一種代謝紊亂病，大多數(shù)實體瘤通過加速糖酵解代謝（即Warburg效應(yīng)）獲得生長和發(fā)展所需的能量。而脂質(zhì)代謝的激活可引起腫瘤代謝途徑的重排，進(jìn)而改變腫瘤生長率、擴(kuò)散潛能和藥物反應(yīng)。為了研究脂肪組織產(chǎn)熱相關(guān)代謝對腫瘤生長和腫瘤宿主存活的影響，研究人員首先測試了低溫暴露對腫瘤生長和發(fā)展的影響。
將結(jié)直腸癌（CRC）皮下植入C57BL/6小鼠中，與30℃下的小鼠相比，在4℃條件下其腫瘤生長表現(xiàn)出明顯的抑制效果。如圖所示，低溫暴露誘導(dǎo)的腫瘤抑制非常明顯，而且低溫停止后，低溫暴露對腫瘤生長的抑制是可逆的。研究人員進(jìn)一步驗證了其他癌癥類型中低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制，在包括纖維肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺導(dǎo)管腺癌等動物模型中，低溫暴露也顯著抑制了這些腫瘤的生長速率。與之一致，4℃條件下結(jié)直腸癌荷瘤小鼠的存活時長幾乎翻了一倍。免疫組化分析表明，低溫暴露改善了結(jié)直腸癌腫瘤組織中的缺氧條件。在纖維肉瘤、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌等多種皮下腫瘤模型實驗中也觀察到了類似的結(jié)果。研究人員還在兩種遺傳自發(fā)腫瘤模型（MMTV-PyMT乳腺癌，ApcMin/+腸腺瘤）中進(jìn)一步驗證了低溫暴露誘導(dǎo)腫瘤抑制。
在皮下腫瘤模型中，低溫暴露可能通過降低皮下部位的局部溫度抑制腫瘤生長。研究人員在免疫缺陷小鼠肝組織中，也重現(xiàn)了低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制。這些發(fā)現(xiàn)排除了低溫通過皮膚接觸直接誘導(dǎo)腫瘤抑制的可能性。
02
低溫誘導(dǎo)褐色脂肪組織激活和白色脂肪組織褐變
既然低溫并不直接誘導(dǎo)腫瘤抑制，那它是通過怎樣一種機(jī)制發(fā)生的呢？組織學(xué)和免疫熒光染色結(jié)果表明，與無腫瘤小鼠相似，異種移植和遺傳自發(fā)荷瘤小鼠中的褐色脂肪組織表現(xiàn)出高度密集的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為較小的多房結(jié)構(gòu)，這是BAT激活的典型形態(tài)學(xué)表型。與表型改變一致， 線粒體COX4+含量和CD31+微血管密度在冷習(xí)服下的褐色脂肪組織中顯著增加。解偶聯(lián)蛋白(UCP1)是一種關(guān)鍵的產(chǎn)熱蛋白，與無瘤小鼠一致，其表達(dá)水平在荷瘤小鼠的BAT中也有相應(yīng)增加。這表明，將腫瘤植入小鼠不會顯著影響低溫觸發(fā)BAT激活。
眾所周知，低溫暴露也會激活白色脂肪組織，尤其是皮下白色脂肪組織（sWAT），并表現(xiàn)出褐變表型。結(jié)果表明腫瘤不會干擾sWAT褐變。
通過PET-CT成像分析，發(fā)現(xiàn)在熱中性條件下，在異種移植和自發(fā)腫瘤模型中，18F-FDG分布主要積聚在腫瘤組織中，在BAT中信號較低。而低溫暴露明顯刺激了18F-FDG向BAT中富集，在腫瘤中剛幾乎檢測不到信號。定量分析進(jìn)一步驗證了低溫誘導(dǎo)18F-FDG在iBAT和腫瘤之間重新分布的結(jié)論。以上結(jié)果表明，低溫暴露可能是通過刺激BAT增加葡萄糖攝取，從而減少腫瘤組織的葡萄糖攝取量。
03
腫瘤抑制依賴褐色脂肪組織
眾所周知，冷習(xí)服可加速小鼠的產(chǎn)熱代謝，那么低溫暴露對荷瘤小鼠產(chǎn)熱代謝組學(xué)的影響是怎樣的呢？耗氧量測試表明相對于熱中性組，低溫暴露增加了結(jié)直腸癌荷瘤小鼠的代謝。在異種移植和自發(fā)腫瘤模型中，低溫暴露荷瘤小鼠的空腹血糖水平顯著降低。胰島素耐量和葡萄糖耐量試驗表明，低溫暴露下胰島素敏感性和快速葡萄糖清除率顯著提高。這些實驗表明，低溫暴露顯著降低了荷瘤小鼠的血糖水平并提高了胰島素敏感性。
為了確證BAT激活在腫瘤抑制中的作用，研究人員通過外科手術(shù)切除了荷瘤小鼠中的褐色脂肪組織。發(fā)現(xiàn)切除BAT顯著增加了4℃下的血糖水平，表明BAT的激活是血糖消耗的主要因素。更重要的是，去除BAT幾乎消除了冷習(xí)服對腫瘤的抑制作用。相反，在熱中性條件下，去除BAT對腫瘤生長沒有影響。這些結(jié)果表明，BAT的激活是低溫誘導(dǎo)腫瘤抑制的主要原因。去除BAT也顯著促進(jìn)了腫瘤缺氧、血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖。除異種移植的結(jié)直腸癌模型外，在乳腺癌遺傳自發(fā)腫瘤模型中也驗證了以上結(jié)果，低溫誘導(dǎo)的血糖含量降低也被拉回到熱中性水平。這些數(shù)據(jù)提示了褐色脂肪組織依賴的腫瘤抑制機(jī)制。
04
腫瘤中的代謝重整
切除BAT消除低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制揭示我們，低溫條件下BAT激活可能會改變腫瘤代謝。通過RNA測序（RNA-seq）進(jìn)行的基因集富集分析（GSEA）表明，低溫暴露的CRC腫瘤中的糖酵解和脂質(zhì)代謝均減弱。靶向代謝組學(xué)分析顯示，低溫暴露的結(jié)直腸癌荷瘤小鼠的褐色脂肪組織中糖酵解顯著增加。糖酵解途徑的幾個關(guān)鍵中間體，包括葡萄糖-1-磷酸、葡萄糖-6-磷酸、果糖-1,6-二磷酸、甘油醛-3-磷酸、3-磷酸甘油酸、2-磷酸甘油酸，磷酸烯醇式丙酮酸，丙酮酸和乳酸等均顯著增加了。
進(jìn)一步實驗表明，在低溫暴露的腫瘤組織中，包括Glut1、Glut4和Glut7在內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)運體的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平顯著降低。與之相反，褐色脂肪組織中Glut4和糖酵解相關(guān)基因顯著升高。與抑制腫瘤糖酵解一致，低溫暴露也顯著抑制了CRC腫瘤中磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、熱休克蛋白（AKT）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活。在低溫暴露黑色素瘤中也發(fā)現(xiàn)類似的PI3K激活抑制。這些數(shù)據(jù)表明，低溫暴露通過抑制糖酵解途徑改變了腫瘤中的代謝重整，從而對腫瘤的能量供應(yīng)與生長產(chǎn)生影響。
05
高糖飼養(yǎng)可恢復(fù)腫瘤生長
那么激活的褐色脂肪組織與腫瘤組織之間的血糖競爭，就是低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制機(jī)制的關(guān)鍵嗎？當(dāng)用15%葡萄糖喂養(yǎng)結(jié)直腸癌荷瘤小鼠時，低溫暴露的腫瘤抑制效果完全消失啦。4℃組中的腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤缺氧、微血管密度和炎癥水平與30℃組中沒有差異。在黑色素瘤和胰腺導(dǎo)管腺癌模型中，進(jìn)一步證實了高糖飼養(yǎng)恢復(fù)腫瘤生長的效應(yīng)。靶向代謝組學(xué)數(shù)據(jù)一致顯示，高糖喂養(yǎng)很大程度上恢復(fù)了低溫暴露下被抑制的有氧糖酵解。這些數(shù)據(jù)表明，高糖喂養(yǎng)對血糖的補(bǔ)償消除了低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制，表明活化的褐色脂肪組織葡萄糖攝取量的增加是腫瘤抑制的重要機(jī)制。為了進(jìn)一步闡明高糖喂養(yǎng)恢復(fù)腫瘤生長的可能機(jī)制，研究人員分析了低溫暴露下結(jié)直腸癌中GLUT1的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)高糖喂養(yǎng)除了將4℃時的葡萄糖攝取量恢復(fù)到與30℃相當(dāng)水平，也提高了低溫暴露組的Glut1轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，通過磷酸化顯著增強(qiáng)了PI3K和AKT的激活。這些數(shù)據(jù)表明，高糖喂養(yǎng)通過GLUT1介導(dǎo)的途徑恢復(fù)了低溫組被抑制的葡萄糖攝取。
06
Ucp1缺失消除腫瘤抑制
既然褐色脂肪組織競爭性抑制腫瘤組織的血糖攝取，而激活的褐色脂肪組織大量攝取血糖用于非戰(zhàn)栗性生熱，Ucp1則是脂肪組織中負(fù)責(zé)非戰(zhàn)栗性生熱（NST）的關(guān)鍵線粒體蛋白，通過Ucp1缺失小鼠實驗可進(jìn)一步闡述低溫誘導(dǎo)腫瘤抑制機(jī)制。在野生型（WT）小鼠中，低溫暴露顯著降低了小鼠體重而Ucp1缺失消除了這種效應(yīng)。同時Ucp1缺失也消除了低溫暴露的腫瘤抑制效應(yīng)。與此一致，UCP1蛋白缺失顯著減少了冷習(xí)服下的產(chǎn)熱。PET-CT掃描分析顯示Ucp1缺失鼠中，低溫暴露組的BAT中葡萄糖攝取不顯著，而其腫瘤組織的葡萄糖攝取不受影響。
Ucp1缺失鼠4℃組中的腫瘤、BAT和sWAT大小與30℃組中的相似。類似地，Ucp1缺失將腫瘤細(xì)胞增殖和缺氧提升至熱中性水平。靶向代謝組學(xué)分析表明有氧腫瘤糖酵解在Ucp1缺失鼠中基本恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)支持了UCP1介導(dǎo)的機(jī)制對于腫瘤抑制至關(guān)重要的推論。
07
癌癥患者的褐色脂肪組織激活
為了驗證動物模型結(jié)果，研究人員進(jìn)行了人體實驗。健康志愿者（22-25周歲男性和女性各3名）穿著單衣，每天在16℃微冷環(huán)境中停留2-6小時。連續(xù)14天后，PET-CT掃描發(fā)現(xiàn)，志愿者鎖骨上、頸部和胸骨旁的雙側(cè)區(qū)域顯示出明顯的BAT激活。驗證了成年男性和女性人體中存在大量褐色脂肪組織，并且其被可耐受的低溫暴露激活。
研究人員進(jìn)一步對一名18歲的霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行了初步研究。讓該患者穿著輕薄的衣服，在22℃的輕度低溫環(huán)境中生活7天后，PET-CT掃描顯示鎖骨上、頸部和胸骨旁的雙側(cè)區(qū)域存在大量激活的BAT，并大量攝取18F-FDG。而該患者回到28℃溫暖環(huán)境中4天后18F-FDG攝取和BAT激活明顯減少。成像分析證實縱隔區(qū)存在淋巴瘤，且溫暖環(huán)境下18F-FDG攝取明顯提高。這些初步人體實驗表明：
（1）成年人體內(nèi)存在大量褐色脂肪組織；
（2） 輕度可耐受的低溫暴露后，褐色脂肪組織可被激活；
（3）癌癥患者體內(nèi)褐色脂肪組織也被低溫暴露激活；
（4）癌癥患者暴露于輕度寒冷條件下顯著降低了腫瘤組織中的葡萄糖攝取。
結(jié)語
綜上，暴露于生理上可耐受的低溫環(huán)境下，激活褐色脂肪組織啟動產(chǎn)熱代謝，競爭性抑制腫瘤組織有氧糖酵解，從而抑制腫瘤生長。這一結(jié)果為癌癥治療提供了一種全新的概念，顯然這種治療方法簡單、成本效益高，幾乎在所有醫(yī)院甚至在家中都是可行的，并且很可能適用于所有癌癥類型。雖然這一概念還需要大量嚴(yán)格設(shè)計的臨床研究進(jìn)行驗證，但也為飽受病痛折磨的癌癥患者帶來一絲希望，帶來一線光明。讓我們共同期待癌癥被“凍餓而死”的一天吧！
百趣生物為本研究提供了靶向代謝組學(xué)檢測分析服務(wù)。糖酵解途徑、TCA循環(huán)和戊糖磷酸途徑是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點通路，本公司中心碳代謝產(chǎn)品覆蓋這些中心碳代謝相關(guān)代謝物，可以實現(xiàn)這些代謝物的定量檢測分析。與之匹配的靶標(biāo)代謝流技術(shù)則能夠系統(tǒng)地定量細(xì)胞/組織內(nèi)中心碳代謝相關(guān)代謝通路代謝網(wǎng)絡(luò)的流量分布及各代謝途徑的相對貢獻(xiàn)，更直觀地探明代謝流量的整體走向。我們有豐富的臨床及臨床前項目服務(wù)經(jīng)驗，有專業(yè)的研發(fā)和數(shù)據(jù)分析團(tuán)隊。有興趣了解中心碳代謝，靶標(biāo)代謝流或其它代謝組學(xué)相關(guān)技術(shù)的老師，可以一起來學(xué)習(xí)交流哦。
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文/阿趣代謝組學(xué)
中國工程院外籍院士、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院Yihai Cao教授為該工作的通訊作者。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的Takahiro Seki博士和復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳醫(yī)學(xué)系楊云龍研究員為本文共同第一作者。
下面就和小趣一起來圍觀挨凍的小白鼠們吧�。≒S：研究表明挨凍還可以減肥喲，不想運動的小伙伴們，行動起來吧�。�
褐色脂肪組織（BAT）是哺乳動物中對維持體溫起重要作用的特異性產(chǎn)熱組織。低溫暴露、飲食和藥物干預(yù)可激活BAT，通過將氧化磷酸化過程中的電子傳遞過程與ATP的生成解偶聯(lián)，從而將線粒體跨膜質(zhì)子梯度勢能轉(zhuǎn)化為熱能，這一過程即為非戰(zhàn)栗性生熱（Non-shivering thermogenesis, NST）。BAT介導(dǎo)的NST是一種有效的能量消耗機(jī)制，可降低肥胖和糖尿病動物的體重并改善代謝功能障礙。由于成年人體內(nèi)有豐富的褐色脂肪組織，BAT激活產(chǎn)熱為治療肥胖和2型糖尿病提供了一種非常有吸引力的方法。而本篇文章闡明了低溫暴露誘導(dǎo)褐色脂肪組織激活，改變整體代謝從而抑制實體瘤生長的生理機(jī)制。
研究結(jié)果
01
低溫暴露誘導(dǎo)的腫瘤抑制和存活
惡性腫瘤被認(rèn)為是一種代謝紊亂病，大多數(shù)實體瘤通過加速糖酵解代謝（即Warburg效應(yīng)）獲得生長和發(fā)展所需的能量。而脂質(zhì)代謝的激活可引起腫瘤代謝途徑的重排，進(jìn)而改變腫瘤生長率、擴(kuò)散潛能和藥物反應(yīng)。為了研究脂肪組織產(chǎn)熱相關(guān)代謝對腫瘤生長和腫瘤宿主存活的影響，研究人員首先測試了低溫暴露對腫瘤生長和發(fā)展的影響。
在皮下腫瘤模型中，低溫暴露可能通過降低皮下部位的局部溫度抑制腫瘤生長。研究人員在免疫缺陷小鼠肝組織中，也重現(xiàn)了低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制。這些發(fā)現(xiàn)排除了低溫通過皮膚接觸直接誘導(dǎo)腫瘤抑制的可能性。
02
低溫誘導(dǎo)褐色脂肪組織激活和白色脂肪組織褐變
既然低溫并不直接誘導(dǎo)腫瘤抑制，那它是通過怎樣一種機(jī)制發(fā)生的呢？組織學(xué)和免疫熒光染色結(jié)果表明，與無腫瘤小鼠相似，異種移植和遺傳自發(fā)荷瘤小鼠中的褐色脂肪組織表現(xiàn)出高度密集的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為較小的多房結(jié)構(gòu)，這是BAT激活的典型形態(tài)學(xué)表型。與表型改變一致， 線粒體COX4+含量和CD31+微血管密度在冷習(xí)服下的褐色脂肪組織中顯著增加。解偶聯(lián)蛋白(UCP1)是一種關(guān)鍵的產(chǎn)熱蛋白，與無瘤小鼠一致，其表達(dá)水平在荷瘤小鼠的BAT中也有相應(yīng)增加。這表明，將腫瘤植入小鼠不會顯著影響低溫觸發(fā)BAT激活。
眾所周知，低溫暴露也會激活白色脂肪組織，尤其是皮下白色脂肪組織（sWAT），并表現(xiàn)出褐變表型。結(jié)果表明腫瘤不會干擾sWAT褐變。
通過PET-CT成像分析，發(fā)現(xiàn)在熱中性條件下，在異種移植和自發(fā)腫瘤模型中，18F-FDG分布主要積聚在腫瘤組織中，在BAT中信號較低。而低溫暴露明顯刺激了18F-FDG向BAT中富集，在腫瘤中剛幾乎檢測不到信號。定量分析進(jìn)一步驗證了低溫誘導(dǎo)18F-FDG在iBAT和腫瘤之間重新分布的結(jié)論。以上結(jié)果表明，低溫暴露可能是通過刺激BAT增加葡萄糖攝取，從而減少腫瘤組織的葡萄糖攝取量。
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腫瘤抑制依賴褐色脂肪組織
眾所周知，冷習(xí)服可加速小鼠的產(chǎn)熱代謝，那么低溫暴露對荷瘤小鼠產(chǎn)熱代謝組學(xué)的影響是怎樣的呢？耗氧量測試表明相對于熱中性組，低溫暴露增加了結(jié)直腸癌荷瘤小鼠的代謝。在異種移植和自發(fā)腫瘤模型中，低溫暴露荷瘤小鼠的空腹血糖水平顯著降低。胰島素耐量和葡萄糖耐量試驗表明，低溫暴露下胰島素敏感性和快速葡萄糖清除率顯著提高。這些實驗表明，低溫暴露顯著降低了荷瘤小鼠的血糖水平并提高了胰島素敏感性。
為了確證BAT激活在腫瘤抑制中的作用，研究人員通過外科手術(shù)切除了荷瘤小鼠中的褐色脂肪組織。發(fā)現(xiàn)切除BAT顯著增加了4℃下的血糖水平，表明BAT的激活是血糖消耗的主要因素。更重要的是，去除BAT幾乎消除了冷習(xí)服對腫瘤的抑制作用。相反，在熱中性條件下，去除BAT對腫瘤生長沒有影響。這些結(jié)果表明，BAT的激活是低溫誘導(dǎo)腫瘤抑制的主要原因。去除BAT也顯著促進(jìn)了腫瘤缺氧、血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖。除異種移植的結(jié)直腸癌模型外，在乳腺癌遺傳自發(fā)腫瘤模型中也驗證了以上結(jié)果，低溫誘導(dǎo)的血糖含量降低也被拉回到熱中性水平。這些數(shù)據(jù)提示了褐色脂肪組織依賴的腫瘤抑制機(jī)制。
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腫瘤中的代謝重整
切除BAT消除低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制揭示我們，低溫條件下BAT激活可能會改變腫瘤代謝。通過RNA測序（RNA-seq）進(jìn)行的基因集富集分析（GSEA）表明，低溫暴露的CRC腫瘤中的糖酵解和脂質(zhì)代謝均減弱。靶向代謝組學(xué)分析顯示，低溫暴露的結(jié)直腸癌荷瘤小鼠的褐色脂肪組織中糖酵解顯著增加。糖酵解途徑的幾個關(guān)鍵中間體，包括葡萄糖-1-磷酸、葡萄糖-6-磷酸、果糖-1,6-二磷酸、甘油醛-3-磷酸、3-磷酸甘油酸、2-磷酸甘油酸，磷酸烯醇式丙酮酸，丙酮酸和乳酸等均顯著增加了。
05
高糖飼養(yǎng)可恢復(fù)腫瘤生長
那么激活的褐色脂肪組織與腫瘤組織之間的血糖競爭，就是低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制機(jī)制的關(guān)鍵嗎？當(dāng)用15%葡萄糖喂養(yǎng)結(jié)直腸癌荷瘤小鼠時，低溫暴露的腫瘤抑制效果完全消失啦。4℃組中的腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤缺氧、微血管密度和炎癥水平與30℃組中沒有差異。在黑色素瘤和胰腺導(dǎo)管腺癌模型中，進(jìn)一步證實了高糖飼養(yǎng)恢復(fù)腫瘤生長的效應(yīng)。靶向代謝組學(xué)數(shù)據(jù)一致顯示，高糖喂養(yǎng)很大程度上恢復(fù)了低溫暴露下被抑制的有氧糖酵解。這些數(shù)據(jù)表明，高糖喂養(yǎng)對血糖的補(bǔ)償消除了低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制，表明活化的褐色脂肪組織葡萄糖攝取量的增加是腫瘤抑制的重要機(jī)制。為了進(jìn)一步闡明高糖喂養(yǎng)恢復(fù)腫瘤生長的可能機(jī)制，研究人員分析了低溫暴露下結(jié)直腸癌中GLUT1的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)高糖喂養(yǎng)除了將4℃時的葡萄糖攝取量恢復(fù)到與30℃相當(dāng)水平，也提高了低溫暴露組的Glut1轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，通過磷酸化顯著增強(qiáng)了PI3K和AKT的激活。這些數(shù)據(jù)表明，高糖喂養(yǎng)通過GLUT1介導(dǎo)的途徑恢復(fù)了低溫組被抑制的葡萄糖攝取。
06
Ucp1缺失消除腫瘤抑制
既然褐色脂肪組織競爭性抑制腫瘤組織的血糖攝取，而激活的褐色脂肪組織大量攝取血糖用于非戰(zhàn)栗性生熱，Ucp1則是脂肪組織中負(fù)責(zé)非戰(zhàn)栗性生熱（NST）的關(guān)鍵線粒體蛋白，通過Ucp1缺失小鼠實驗可進(jìn)一步闡述低溫誘導(dǎo)腫瘤抑制機(jī)制。在野生型（WT）小鼠中，低溫暴露顯著降低了小鼠體重而Ucp1缺失消除了這種效應(yīng)。同時Ucp1缺失也消除了低溫暴露的腫瘤抑制效應(yīng)。與此一致，UCP1蛋白缺失顯著減少了冷習(xí)服下的產(chǎn)熱。PET-CT掃描分析顯示Ucp1缺失鼠中，低溫暴露組的BAT中葡萄糖攝取不顯著，而其腫瘤組織的葡萄糖攝取不受影響。
Ucp1缺失鼠4℃組中的腫瘤、BAT和sWAT大小與30℃組中的相似。類似地，Ucp1缺失將腫瘤細(xì)胞增殖和缺氧提升至熱中性水平。靶向代謝組學(xué)分析表明有氧腫瘤糖酵解在Ucp1缺失鼠中基本恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)支持了UCP1介導(dǎo)的機(jī)制對于腫瘤抑制至關(guān)重要的推論。
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癌癥患者的褐色脂肪組織激活
為了驗證動物模型結(jié)果，研究人員進(jìn)行了人體實驗。健康志愿者（22-25周歲男性和女性各3名）穿著單衣，每天在16℃微冷環(huán)境中停留2-6小時。連續(xù)14天后，PET-CT掃描發(fā)現(xiàn)，志愿者鎖骨上、頸部和胸骨旁的雙側(cè)區(qū)域顯示出明顯的BAT激活。驗證了成年男性和女性人體中存在大量褐色脂肪組織，并且其被可耐受的低溫暴露激活。
研究人員進(jìn)一步對一名18歲的霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行了初步研究。讓該患者穿著輕薄的衣服，在22℃的輕度低溫環(huán)境中生活7天后，PET-CT掃描顯示鎖骨上、頸部和胸骨旁的雙側(cè)區(qū)域存在大量激活的BAT，并大量攝取18F-FDG。而該患者回到28℃溫暖環(huán)境中4天后18F-FDG攝取和BAT激活明顯減少。成像分析證實縱隔區(qū)存在淋巴瘤，且溫暖環(huán)境下18F-FDG攝取明顯提高。這些初步人體實驗表明：
（1）成年人體內(nèi)存在大量褐色脂肪組織；
（2） 輕度可耐受的低溫暴露后，褐色脂肪組織可被激活；
（3）癌癥患者體內(nèi)褐色脂肪組織也被低溫暴露激活；
（4）癌癥患者暴露于輕度寒冷條件下顯著降低了腫瘤組織中的葡萄糖攝取。
結(jié)語
綜上，暴露于生理上可耐受的低溫環(huán)境下，激活褐色脂肪組織啟動產(chǎn)熱代謝，競爭性抑制腫瘤組織有氧糖酵解，從而抑制腫瘤生長。這一結(jié)果為癌癥治療提供了一種全新的概念，顯然這種治療方法簡單、成本效益高，幾乎在所有醫(yī)院甚至在家中都是可行的，并且很可能適用于所有癌癥類型。雖然這一概念還需要大量嚴(yán)格設(shè)計的臨床研究進(jìn)行驗證，但也為飽受病痛折磨的癌癥患者帶來一絲希望，帶來一線光明。讓我們共同期待癌癥被“凍餓而死”的一天吧！
百趣生物為本研究提供了靶向代謝組學(xué)檢測分析服務(wù)。糖酵解途徑、TCA循環(huán)和戊糖磷酸途徑是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點通路，本公司中心碳代謝產(chǎn)品覆蓋這些中心碳代謝相關(guān)代謝物，可以實現(xiàn)這些代謝物的定量檢測分析。與之匹配的靶標(biāo)代謝流技術(shù)則能夠系統(tǒng)地定量細(xì)胞/組織內(nèi)中心碳代謝相關(guān)代謝通路代謝網(wǎng)絡(luò)的流量分布及各代謝途徑的相對貢獻(xiàn)，更直觀地探明代謝流量的整體走向。我們有豐富的臨床及臨床前項目服務(wù)經(jīng)驗，有專業(yè)的研發(fā)和數(shù)據(jù)分析團(tuán)隊。有興趣了解中心碳代謝，靶標(biāo)代謝流或其它代謝組學(xué)相關(guān)技術(shù)的老師，可以一起來學(xué)習(xí)交流哦。
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文/阿趣代謝組學(xué)
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