合成納米顆粒靶在小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體自噬改善阿爾茲海默癥的應(yīng)用

阿爾茨海默氏癥

阿爾茨海默氏癥（AD）是一類常見的神經(jīng)退行性疾病，AD主要的病理特征包括細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）積累和腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)，消除神經(jīng)元周圍的β淀粉樣斑塊是公認(rèn)的AD的治療策略，但是大量的以消除或減少神經(jīng)元周圍的β淀粉樣斑塊為目標(biāo)的臨床研究，但并不能明顯的改善AD患者的臨床表現(xiàn)。
Aβ誘導(dǎo)的線粒體產(chǎn)生異常的活性氧（ROS）造成線粒體功能障礙，介導(dǎo)AD的病理進(jìn)程。通過清除ROS來改善AD的病理環(huán)境，成為另一條治療AD的新思路。醫(yī)用級(jí)普魯士藍(lán)（PB, KFeIII）可去除ROS，具有顯著的抗氧化作用，但難以通過血腦屏障（BBB）。聚酰胺-胺（Poly amidoamine，PAMAM）是一種高度可飾的樹枝狀分子，具有循環(huán)中壽命長、分散性低和表面結(jié)構(gòu)明確等優(yōu)點(diǎn)，可作為藥物載體通過BBB。
2022年8月12日，廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院石勝良團(tuán)隊(duì)在 Biomaterials 發(fā)表題為“Blood-brain barrier Permeable nanoparticles for Alzheimer's disease treatment by selective mitophagy of microglia”的研究論文。其團(tuán)隊(duì)合成PPA的納米微粒，能穿透BBB促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體自噬，改善AD樣行為。

1.PPA NP具有抗氧化性和BBB穿透性

使用樹枝狀大分子的PAMAM為載體裝載普魯士藍(lán)，并使用血管生成素2（Angiopep-2，ANG-2）為中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向肽結(jié)合于PAMAM表面，合成PPA的納米顆粒（PPA NPs）。檢測(cè)PPA NPs過氧化物酶的活性，發(fā)現(xiàn) PPA具有良好的過氧化物酶活性，說明PPA具有良好的抗氧化性。
在BV2細(xì)胞和小鼠上進(jìn)行毒性研究，發(fā)現(xiàn)PPA NPs能夠顯著降低Aβ1-42造成的細(xì)胞毒性。下一步對(duì)PPA NPs的血腦屏障通透性進(jìn)行檢測(cè)，體外BBB模型發(fā)現(xiàn)ANG-2的引入能夠顯著提PPA NPs的BBB穿透性。小鼠尾靜脈注射PPA NPs結(jié)合體內(nèi)MRI成像證明PPA NPs有良好的BBB通透性。

圖1：PPA NP具有良好的BBB穿透性
 

2.PPA NPs改善AD模型小鼠的認(rèn)知障礙

使用AD模型小鼠（APP/PS1小鼠）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PPA NPs可有效抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，并降低腦組織中氧化應(yīng)激和炎性細(xì)胞因子水平。對(duì)Aβ的表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PPA NPs能顯著降低海馬腦區(qū)Aβ的表達(dá)。使用水迷宮進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示PPA NPs顯著改善APP/PS1小鼠空間學(xué)習(xí)與記憶功能。

圖2：PPA NPs改善AD模型小鼠的認(rèn)知障礙
 

3.PPA NPs促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體自噬

研究發(fā)現(xiàn)PPA NPs可被小膠質(zhì)細(xì)胞攝取并誘導(dǎo)其AMPK/mTOR自噬信號(hào)。對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體進(jìn)行功能檢測(cè)， 發(fā)現(xiàn)PPA NPs顯著增加線粒體結(jié)構(gòu)清晰度，增強(qiáng)線粒體呼吸控制率和ATP產(chǎn)率，而使用自噬抑制劑可取消PPA NPs對(duì)線粒體功能的改善作用，說明PPA NPs促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體自噬，進(jìn)而清除ROS。

圖3：PPA NPs促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體自噬

結(jié)論

本研究合成了一種靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞的PPA NPs，其可通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體自噬增強(qiáng)線粒體功能，并通過清除ROS，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，進(jìn)而改善AD相關(guān)表型，為AD的臨床治療提供了一條新的思路。

參考文獻(xiàn)：

1.https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121690

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