原代肝細胞應用于藥物酶誘導研究

PART.01    CYP酶誘導

在臨床應用中患者經(jīng)常會同時使用多種藥物，這些藥物可能會產(chǎn)生藥物—藥物相互作用（Drug-drug interaction, DDI，簡稱藥物相互作用），有可能導致嚴重不良反應或改變治療效果。因此，有必要對DDI發(fā)生的可能性和嚴重性及其影響程度進行科學評估，而根據(jù)作用指標將DDI分為藥代動力學和藥效動力學相互作用，通常從體外試驗開始評估。藥物相互作用在藥代動力學方面主要涉及代謝酶和轉(zhuǎn)運體。其中代謝酶介導的藥物相互作用評估主要包括三個方面：藥物代謝酶表型鑒定的研究、藥物代謝酶的抑制作用評估以及藥物代謝酶的誘導作用評估，本期介紹的是CYP酶的誘導作用評估。 藥物代謝主要發(fā)生在肝臟和腸道。其中肝臟代謝主要由位于肝細胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細胞色素P450（（Cytochrome P450，CYP）酶系催化，其次由部分非CYP酶（一些II相代謝酶）催化。

CYP酶誘導是指化合物激活核受體，使相應mRNA表達量增高，促使酶合成量增加。臨床上如果受試品為CYP酶的誘導劑，那么它可能會產(chǎn)生兩種臨床后果：（1）削弱部分藥物治療效果。這是由于受試品為CYP酶誘導劑，提高CYP酶活性，加強部分藥物的代謝速率，導致血漿內(nèi)藥物濃度降低，最終導致治療效果減弱。例如苯巴比妥是典型的酶誘導劑，它能通過增強CYP酶的活性而加速華法林的代謝，使其抗凝效果降低。（2）加強部分藥物治療效果，甚至發(fā)生毒性反應，這主要指能促使部分藥物在體內(nèi)活化或產(chǎn)生毒性代謝物的受試品。例如肝CYP2E1酶經(jīng)乙醇誘導后，會增加對乙酰氨基酚轉(zhuǎn)化的毒性代謝物，進而誘發(fā)肝毒性。 PART.02    CYP酶誘導與原代肝細胞

在藥物研發(fā)早期通過體外測試評估藥物對CYP酶誘導的潛力，進而規(guī)劃適當?shù)呐R床藥物相互作用研究是很重要的。臨床前通常會以人原代肝細胞為模型，研究藥物作為CYP酶誘導劑的可能性。因為CYP酶誘導作用的關鍵是化合物激活核受體，相應mRNA表達量增高，最終使CYP酶蛋白表達量和活性增高，而這個過程需要在一個完整的細胞結構中進行。

人原代肝細胞分為懸浮和貼壁兩種類型。懸浮人原代肝細胞雖然是基于細胞水平研究的，但是懸浮培養(yǎng)的人原代肝細胞在最開始的4-6 h內(nèi)CYP酶的活性和體內(nèi)一致，隨著時間的延長，活性會迅速下降；而貼壁培養(yǎng)的人原代肝細胞有足夠的時間從損傷中恢復過來，保持了正常肝細胞的生物學特征及代謝活性，因此人原代肝細胞常被用作CYP酶誘導作用的研究模型。 PART.03    IPHASE原代肝細胞產(chǎn)品

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