骨質(zhì)疏松癥簡介及其研究常用的動物模型
為了更好地了解骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制以及尋找有效的治療方法，構(gòu)建行之有效的骨質(zhì)疏松實驗動物模型至關(guān)重要。今天，小編就為大家詳細介紹下骨質(zhì)疏松癥研究常用的動物模型。
骨質(zhì)疏松癥簡介
骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是好發(fā)于中老年人的一種常見的全身性骨骼代謝性疾病，以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，易導致骨質(zhì)脆性增加和骨折傾向。其最常見的癥狀是疼痛，以腰背痛最為多見，其次是身長縮短、駝背，嚴重者可見骨折，甚至誘發(fā)死亡。
依據(jù)病因，OP主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性O(shè)P約占80%，包括絕經(jīng)后OP（Ⅰ型）、老年性O(shè)P（Ⅱ型）和特發(fā)性O(shè)P（包括青少年型）3種；繼發(fā)性則是繼發(fā)于各種全身性或內(nèi)分泌代謝性疾病的OP。因此，該病可發(fā)生于不同性別和任何年齡，但多見于絕經(jīng)后婦女和老年男性。
圖2. 骨重塑的過程[4]
常用的骨質(zhì)疏松動物模型
目前，常用來誘發(fā)骨質(zhì)疏松的動物有大鼠、小鼠、兔、羊、豬、狗和非人類靈長類動物等，造模方法有去勢法、藥物致骨質(zhì)疏松法、營養(yǎng)法、失用法，以及一些特殊類型的造模方法如轉(zhuǎn)基因法、基因突變法、腦源性造模法等，有的用單一種方法，有的兩種或多種方法聯(lián)合使用。
按照發(fā)病機制，骨質(zhì)疏松動物模型可分為兩類：
（1）減少骨形成為主導機制的模型，如老年性骨質(zhì)疏松模型、糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松模型；
（2）增加骨吸收為主導機制的模型，如去卵巢骨質(zhì)疏松模型、失用性骨質(zhì)疏松模型、營養(yǎng)性骨質(zhì)疏松模型。
01 去卵巢骨質(zhì)疏松模型
1969年Saville通過手術(shù)切除雌性大鼠卵巢，首次建立絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松動物模型。該方法成功率高，重復性好，適用范圍廣。與婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松相似，雌性大鼠切除卵巢后也會出現(xiàn)骨量減少、骨強度下降、骨丟失加快等癥狀，因此去卵巢造模方法被廣泛認為是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥造模的金標準。
南模生物依托自身豐富的疾病動物模型構(gòu)建經(jīng)驗，采用雙側(cè)卵巢摘除術(shù)（OVX），構(gòu)建了穩(wěn)定的大、小鼠骨質(zhì)疏松癥模型，可用于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制、治療方法與藥物篩選等研究。
案例展示：
老年性骨質(zhì)疏松癥是由于年齡的老化引起的骨質(zhì)疏松癥。SAMP6可作為老年性骨質(zhì)疏松癥模型，它是目前僅有的一種能證明增齡性骨脆性骨折的動物。SAMP6在4月齡時骨量達到峰值，之后骨量逐漸丟失，并且上述變化在雌雄之間無差異，與老年性骨質(zhì)疏松癥患者的病理變化相似。
03 糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松模型
糖皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松，因此糖皮質(zhì)激素誘導法制作的骨質(zhì)疏松試驗動物模型對研究人類繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥具有重要意義，目前應(yīng)用最多的是地塞米松和潑尼松龍。在使用糖皮質(zhì)激素造模時應(yīng)把握好劑量，合適的劑量既可以有效引起骨量丟失，又不會因免疫抑制過強導致動物死亡。
圖5. 糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥初始階段的骨重塑[7]
04 失用性骨質(zhì)疏松模型
失用性骨質(zhì)疏松是由于運動能力受限或功能障礙而引起骨代謝障礙，多由失重狀態(tài)、長期臥床或制動等因素導致。常用的建模方法有足切除法、尾懸吊法、坐骨神經(jīng)切除法等，這些模型的成功復制為臨床失用性骨質(zhì)疏松的治療和預(yù)防提供了很好的試驗材料。
05 營養(yǎng)性骨質(zhì)疏松模型
營養(yǎng)是影響骨密度的眾多因素之一，許多營養(yǎng)學研究者通過限制飲食中的鈣、蛋白質(zhì)、維生素D等的攝入成功復制了營養(yǎng)缺乏型骨質(zhì)疏松模型，該模型主要用于骨質(zhì)疏松的營養(yǎng)療法研究及日常膳食不均引起的骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制研究，但在建立該模型時試驗動物的飼料配方復雜，且影響因素較多，因此難以普及推廣。
06 基因工程法誘導的骨質(zhì)疏松模型
基因工程法是指通過基因編輯技術(shù)將外源性基因插入動物基因組或?qū)游镒陨砘蜻M行突變、敲除、過表達等使動物具有骨質(zhì)疏松特性，常用動物有小鼠和斑馬魚。
目前，基因工程法建立OP模型仍處于探索階段，部分研究將基因工程技術(shù)與去勢法相結(jié)合，探究目的基因?qū)τ贠P的影響，從而有助于臨床OP新療法的研究；另一部分研究旨在探究目的基因敲除或過表達后對于骨骼系統(tǒng)的影響，從而致力于OP發(fā)病機制的探索。
骨質(zhì)疏松癥動物模型的評價指標
骨質(zhì)疏松模型是否復制成功，需要用客觀的指標來評價，骨質(zhì)疏松的動物模型和造模方法很多，但評價指標是一致的，主要包括骨密度測定、病理學骨組織形態(tài)觀察、生化指標檢測分析、骨生物力學指標測試等（見表1），其中最主要的是骨量與骨組織病理學變化這兩項指標。
表1. 骨質(zhì)疏松癥常用動物模型評價方法[1]
南模生物配備了Quantum GX2 Micro-CT小動物活體影像系統(tǒng)，該儀器成像系統(tǒng)模式靈活，兼容離體樣本、小鼠、大鼠等多種樣本，具備快速、低劑量的掃描模式，可在動物正常生理狀態(tài)下以非侵入性的方式進行骨骼結(jié)構(gòu)成像，是骨相關(guān)研究的利器。
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