文獻(xiàn)解讀：人類精子發(fā)生過程中的全基因組DNA甲基化水平變化
精子發(fā)生和精子功能需要在生殖細(xì)胞系中正確建立DNA甲基化模式。
德國明斯特大學(xué)生殖與再生生物學(xué)研究所生殖醫(yī)學(xué)中心Sandra Laurentino團(tuán)隊(duì)分析了人類精子發(fā)生（spermatogenesis）過程中的全基因組DNA甲基化變化以及在精子發(fā)生障礙時(shí)的變化。分析結(jié)果表明精子發(fā)生與甲基化重塑有關(guān)，包括初級(jí)精母細(xì)胞中DNA甲基化的整體下降，然后選擇性再甲基化，最終形成精子細(xì)胞/精子特異性甲基化組。精子細(xì)胞/精子中的低甲基化區(qū)域在 DMRT 和 SOX 家族成員以及精子細(xì)胞特異性基因的特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)中富集。雖然SINEs（短散在元件）在精子發(fā)生過程中表現(xiàn)出不同的甲基化模式，但LINEs（長散在元件）的DNA甲基化未發(fā)生變化。在精子發(fā)生障礙中，生殖細(xì)胞表現(xiàn)出相當(dāng)大的DNA甲基化變化，這些變化在參與精子發(fā)生的轉(zhuǎn)座元件和基因中顯著富集。且在精子發(fā)生障礙中檢測到SVA和L1HS的低甲基化，表明這些區(qū)域的異常編程與生殖細(xì)胞減數(shù)分裂后進(jìn)展的失敗有關(guān)。
相關(guān)研究成果于2024年5月11日以“Genome-wide DNA methylation changes in human spermatogenesis”為題發(fā)表在《The American Journal of Human Genetics》（IF 9.8 / 1區(qū)）期刊上。
Introduction
越來越多證據(jù)表明，雄性生殖細(xì)胞甲基化模式建立不僅僅局限于胚胎發(fā)育階段，在成年期精子發(fā)生過程中繼續(xù)存在。特別是在減數(shù)分裂的早期階段，當(dāng)復(fù)制和重組發(fā)生時(shí)，基因組會(huì)發(fā)生低甲基化。這一事件在小鼠和人類之間高度保守，并被假設(shè)是DNA甲基化維持延遲的結(jié)果。盡管如此，關(guān)于人類精子發(fā)生過程中的DNA甲基化水平變化是否會(huì)影響精子發(fā)生和精子功能，目前了解的信息還有限。
表觀遺傳重塑，包括甲基化重編程，在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞命運(yùn)決定中至關(guān)重要。最近已經(jīng)證明，參與DNA甲基化機(jī)制的酶功能受損會(huì)導(dǎo)致精子發(fā)生過程中的一系列干擾，包括完全不育。在大多數(shù)嚴(yán)重男性不育病例中，精子產(chǎn)量大幅減少，病因不明。隱匿精子癥（cryptozoospermia，CZ）特征是經(jīng)歷減數(shù)分裂的生殖細(xì)胞急劇減少，以及最未分化的精原細(xì)胞積累。此前研究報(bào)告了CZ男性的大量生殖細(xì)胞中存在DNA甲基化異常，因此假設(shè)DNA甲基化異�？赡苁菨撛谠颉Ｈ欢煌愋偷纳臣�(xì)胞攜帶DNA甲基化變化程度、受影響的基因組區(qū)域、以及它們?cè)跍p數(shù)分裂后生殖細(xì)胞減少中的參與程度仍有待評(píng)估。
尤其在減數(shù)分裂過程中，基因組在很大程度上依賴于轉(zhuǎn)座元件（TEs）抑制，且通常通過表觀遺傳機(jī)制實(shí)現(xiàn)，如基因沉默組蛋白修飾、piwi互作RNA（piRNA）機(jī)制和DNA甲基化。因此抑制如LINE/SINE這樣的TEs，對(duì)于維持生殖細(xì)胞基因組的完整性至關(guān)重要，當(dāng)缺失時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致小鼠不育。轉(zhuǎn)座元件的甲基化差異或TEs沉默通路的功能障礙與男性不育相關(guān)。DNA甲基化在精子發(fā)生過程中對(duì)不同TEs的保護(hù)作用及其與男性不育的關(guān)系，特別是在減數(shù)分裂的低甲基化時(shí)期，仍有待闡明。
通過對(duì)人類男性生殖細(xì)胞亞群進(jìn)行全甲基化分析表明人類精子發(fā)生與甲基化的表觀遺傳重塑有關(guān)。初級(jí)精母細(xì)胞中DNA甲基化整體下降后，精子細(xì)胞/精子中特定區(qū)域的選擇性再甲基化，表明低甲基化的初級(jí)精母細(xì)胞基因組不僅僅是DNA復(fù)制的暫時(shí)副作用，而是建立精子細(xì)胞/精子特異性甲基化所必需。研究在男性不育生殖細(xì)胞中檢測到DNA甲基化的顯著差異，尤其在基因間區(qū)域和TEs中，并證實(shí)了不同TEs在精子發(fā)生過程中被差異性地重編程。本研究增加了當(dāng)前對(duì)人類精子發(fā)生過程中DNA甲基化變化作用的證據(jù)，并指出DNA甲基化變化和精子發(fā)生失�。ㄉ。┲g的關(guān)聯(lián)。
結(jié)果圖形
（1）初級(jí)精母細(xì)胞表現(xiàn)出全基因組DNA甲基化水平降低
圖1：初級(jí)精母細(xì)胞表現(xiàn)出全基因組DNA甲基化水平降低
（A） 從精子發(fā)生正常樣本的生殖細(xì)胞中檢索全基因組甲基組數(shù)據(jù)示意圖（對(duì)照，CTR）。CpG是指通過酶促甲基測序（EM-seq）在所有生殖細(xì)胞組分中捕獲的平均CpG數(shù)（n=12）。
（B） 線圖描繪了與公布的血液和精子樣本相比，每個(gè)CTR樣本和生殖細(xì)胞類型的50個(gè)印跡對(duì)照區(qū)（ICR）中的甲基化。
（C） 方框圖顯示平均全基因組DNA甲基化水平。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)：ANOVA檢驗(yàn)，然后是Tukey-HSD檢驗(yàn)：與所有其他生殖細(xì)胞相比，***4C <0.001。數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)（中心線）、上/下四分位數(shù)（框限）、1.5×四分位數(shù)間距（須）。
（D） 線圖顯示在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）和轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)（TES）上游和下游50個(gè)區(qū)間（bin）和5kb的genebody中每組的平均甲基化水平。
（E） 小提琴圖代表不同基因組區(qū)室中甲基化CpG。Undiff：未分化的精原細(xì)胞；Diff：精原細(xì)胞分化；4C：初級(jí)精母細(xì)胞；1C，精子細(xì)胞/精子。
（2）精子發(fā)生過程中的DMR在SINE重復(fù)序列中富集
圖2：精子發(fā)生過程中DMRs在SINE重復(fù)序列中的富集情況。
A. 熱圖顯示所有生殖細(xì)胞類型比較的差異甲基化區(qū)域（DMRs）的甲基化值和CpG位點(diǎn)數(shù)量。
B. DMRs與基因和啟動(dòng)子相關(guān)。
C. 不同組比較中每個(gè)DMR的CpG數(shù)量頻率。
D. 小提琴圖描述每個(gè)組比較中DMR寬度分布。
E. 不同組比較中DMRs的重疊（100%）。獨(dú)有DMRs由點(diǎn)表示，重疊DMRs通過連接節(jié)點(diǎn)顯示。
F. 每條染色體上的DMRs分布，按染色體大小（bp）縮放，并在一組內(nèi)按其總數(shù)歸一化。
G. 對(duì)一般基因組特征和基因組重復(fù)序列的DMRs進(jìn)行富集。
（3）精子細(xì)胞/精子中的低甲基化區(qū)域在TF結(jié)合位點(diǎn)富集
圖3：精子細(xì)胞/精子中的低甲基化區(qū)域在特定的TF結(jié)合位點(diǎn)富集
A. 描述了HOMER鑒定的已知motif的富集序列。對(duì)所有DMR比較進(jìn)行HOMER分析，并顯示顯著結(jié)果（p<0.01，F(xiàn)DR<0.05）。
B. 點(diǎn)圖顯示在用HOMER鑒定的DMR中具有富集motif的前三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（TF）的平均單細(xì)胞表達(dá)16。SPC，精母細(xì)胞；SPD，精子細(xì)胞。
（4）DMR相關(guān)基因的生殖細(xì)胞類型特異性表達(dá)
圖4：精子/精子細(xì)胞甲基化組中的低甲基化區(qū)域標(biāo)記精子細(xì)胞的特異性基因。
A. 低甲基化差異甲基化區(qū)域（DMR）相關(guān)基因的單細(xì)胞表達(dá)情況，這些基因在精子細(xì)胞中有特異性表達(dá)，以及高甲基化DMR相關(guān)基因在未分化精原細(xì)胞中的特異性表達(dá)。表明在未分化精原細(xì)胞與1C（精子/精子細(xì)胞）DMRs之間存在差異。
B. AGPAT3位點(diǎn)DMR甲基化示例，該位點(diǎn)在未分化（Undiff）和分化（Diff）精原細(xì)胞中呈現(xiàn)高甲基化，在4C（初級(jí)精母細(xì)胞）和1C（精子/精子細(xì)胞）中呈現(xiàn)低甲基化，并且在精子細(xì)胞（SPD）中特異性表達(dá)。此外，還展示了人類精子中H3K36me3組蛋白修飾數(shù)據(jù)（GSE40195）。
Undiff：未分化精原細(xì)胞；Diff：分化精原細(xì)胞；4C：初級(jí)精母細(xì)胞；1C：精子/精子細(xì)胞；SPC：精母細(xì)胞；SPD：精子細(xì)胞
（5）精子發(fā)生障礙時(shí)轉(zhuǎn)座元件（TEs）和精子發(fā)生基因的甲基化變化
圖5：精子發(fā)生障礙時(shí)轉(zhuǎn)座元件（TEs）和精子發(fā)生基因的甲基化變化。
A. 從精子發(fā)生障礙（CZ，隱匿精子癥）樣本中檢索生殖細(xì)胞的全基因組甲基組數(shù)據(jù)示意圖。
B. 對(duì)照組（CTR）和隱匿精子癥患者（CZ）中不同細(xì)胞類型比例箱形圖。
C. 對(duì)照組和隱匿精子癥患者相同細(xì)胞類型（Undiff vs. Undiff； Diff vs. Diff；4C vs. 4C）的差異甲基化區(qū)域（DMRs）的甲基化值熱圖。
D. CTR/CZ DMRs在染色體上的分布，按染色體大�。╞p）縮放，并在一組內(nèi)按其總數(shù)歸一化。
E. CTR/CZ DMRs在功能通用基因組區(qū)域和基因組重復(fù)序列中的富集情況。
F. 對(duì)照組和隱匿精子癥患者生殖細(xì)胞中進(jìn)化上較年輕的（白色框：L1Hs、L1PA2-5和SVA_D/F）和較老的（灰色框：HERVH-int和L1M7）轉(zhuǎn)座元件（TEs）的CpG甲基化小提琴圖。
CTR：對(duì)照組；CZ：隱匿精子癥患者；Undiff：未分化精原細(xì)胞；Diff：分化精原細(xì)胞；4C：初級(jí)精母細(xì)胞；1C：精子/精子細(xì)胞
參考文獻(xiàn)： Siebert-Kuss et al., Genome-wide DNA methylation changes in human spermatogenesis, The American Journal of Human Genetics (2024), https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.04.017.
德國明斯特大學(xué)生殖與再生生物學(xué)研究所生殖醫(yī)學(xué)中心Sandra Laurentino團(tuán)隊(duì)分析了人類精子發(fā)生（spermatogenesis）過程中的全基因組DNA甲基化變化以及在精子發(fā)生障礙時(shí)的變化。分析結(jié)果表明精子發(fā)生與甲基化重塑有關(guān)，包括初級(jí)精母細(xì)胞中DNA甲基化的整體下降，然后選擇性再甲基化，最終形成精子細(xì)胞/精子特異性甲基化組。精子細(xì)胞/精子中的低甲基化區(qū)域在 DMRT 和 SOX 家族成員以及精子細(xì)胞特異性基因的特異性轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)中富集。雖然SINEs（短散在元件）在精子發(fā)生過程中表現(xiàn)出不同的甲基化模式，但LINEs（長散在元件）的DNA甲基化未發(fā)生變化。在精子發(fā)生障礙中，生殖細(xì)胞表現(xiàn)出相當(dāng)大的DNA甲基化變化，這些變化在參與精子發(fā)生的轉(zhuǎn)座元件和基因中顯著富集。且在精子發(fā)生障礙中檢測到SVA和L1HS的低甲基化，表明這些區(qū)域的異常編程與生殖細(xì)胞減數(shù)分裂后進(jìn)展的失敗有關(guān)。
相關(guān)研究成果于2024年5月11日以“Genome-wide DNA methylation changes in human spermatogenesis”為題發(fā)表在《The American Journal of Human Genetics》（IF 9.8 / 1區(qū)）期刊上。
Introduction
越來越多證據(jù)表明，雄性生殖細(xì)胞甲基化模式建立不僅僅局限于胚胎發(fā)育階段，在成年期精子發(fā)生過程中繼續(xù)存在。特別是在減數(shù)分裂的早期階段，當(dāng)復(fù)制和重組發(fā)生時(shí)，基因組會(huì)發(fā)生低甲基化。這一事件在小鼠和人類之間高度保守，并被假設(shè)是DNA甲基化維持延遲的結(jié)果。盡管如此，關(guān)于人類精子發(fā)生過程中的DNA甲基化水平變化是否會(huì)影響精子發(fā)生和精子功能，目前了解的信息還有限。
表觀遺傳重塑，包括甲基化重編程，在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞命運(yùn)決定中至關(guān)重要。最近已經(jīng)證明，參與DNA甲基化機(jī)制的酶功能受損會(huì)導(dǎo)致精子發(fā)生過程中的一系列干擾，包括完全不育。在大多數(shù)嚴(yán)重男性不育病例中，精子產(chǎn)量大幅減少，病因不明。隱匿精子癥（cryptozoospermia，CZ）特征是經(jīng)歷減數(shù)分裂的生殖細(xì)胞急劇減少，以及最未分化的精原細(xì)胞積累。此前研究報(bào)告了CZ男性的大量生殖細(xì)胞中存在DNA甲基化異常，因此假設(shè)DNA甲基化異�？赡苁菨撛谠颉Ｈ欢煌愋偷纳臣�(xì)胞攜帶DNA甲基化變化程度、受影響的基因組區(qū)域、以及它們?cè)跍p數(shù)分裂后生殖細(xì)胞減少中的參與程度仍有待評(píng)估。
尤其在減數(shù)分裂過程中，基因組在很大程度上依賴于轉(zhuǎn)座元件（TEs）抑制，且通常通過表觀遺傳機(jī)制實(shí)現(xiàn)，如基因沉默組蛋白修飾、piwi互作RNA（piRNA）機(jī)制和DNA甲基化。因此抑制如LINE/SINE這樣的TEs，對(duì)于維持生殖細(xì)胞基因組的完整性至關(guān)重要，當(dāng)缺失時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致小鼠不育。轉(zhuǎn)座元件的甲基化差異或TEs沉默通路的功能障礙與男性不育相關(guān)。DNA甲基化在精子發(fā)生過程中對(duì)不同TEs的保護(hù)作用及其與男性不育的關(guān)系，特別是在減數(shù)分裂的低甲基化時(shí)期，仍有待闡明。
通過對(duì)人類男性生殖細(xì)胞亞群進(jìn)行全甲基化分析表明人類精子發(fā)生與甲基化的表觀遺傳重塑有關(guān)。初級(jí)精母細(xì)胞中DNA甲基化整體下降后，精子細(xì)胞/精子中特定區(qū)域的選擇性再甲基化，表明低甲基化的初級(jí)精母細(xì)胞基因組不僅僅是DNA復(fù)制的暫時(shí)副作用，而是建立精子細(xì)胞/精子特異性甲基化所必需。研究在男性不育生殖細(xì)胞中檢測到DNA甲基化的顯著差異，尤其在基因間區(qū)域和TEs中，并證實(shí)了不同TEs在精子發(fā)生過程中被差異性地重編程。本研究增加了當(dāng)前對(duì)人類精子發(fā)生過程中DNA甲基化變化作用的證據(jù)，并指出DNA甲基化變化和精子發(fā)生失�。ㄉ。┲g的關(guān)聯(lián)。
結(jié)果圖形
（1）初級(jí)精母細(xì)胞表現(xiàn)出全基因組DNA甲基化水平降低
圖1：初級(jí)精母細(xì)胞表現(xiàn)出全基因組DNA甲基化水平降低
（A） 從精子發(fā)生正常樣本的生殖細(xì)胞中檢索全基因組甲基組數(shù)據(jù)示意圖（對(duì)照，CTR）。CpG是指通過酶促甲基測序（EM-seq）在所有生殖細(xì)胞組分中捕獲的平均CpG數(shù)（n=12）。
（B） 線圖描繪了與公布的血液和精子樣本相比，每個(gè)CTR樣本和生殖細(xì)胞類型的50個(gè)印跡對(duì)照區(qū)（ICR）中的甲基化。
（C） 方框圖顯示平均全基因組DNA甲基化水平。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)：ANOVA檢驗(yàn)，然后是Tukey-HSD檢驗(yàn)：與所有其他生殖細(xì)胞相比，***4C <0.001。數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)（中心線）、上/下四分位數(shù)（框限）、1.5×四分位數(shù)間距（須）。
（D） 線圖顯示在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）和轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)（TES）上游和下游50個(gè)區(qū)間（bin）和5kb的genebody中每組的平均甲基化水平。
（E） 小提琴圖代表不同基因組區(qū)室中甲基化CpG。Undiff：未分化的精原細(xì)胞；Diff：精原細(xì)胞分化；4C：初級(jí)精母細(xì)胞；1C，精子細(xì)胞/精子。
（2）精子發(fā)生過程中的DMR在SINE重復(fù)序列中富集
圖2：精子發(fā)生過程中DMRs在SINE重復(fù)序列中的富集情況。
A. 熱圖顯示所有生殖細(xì)胞類型比較的差異甲基化區(qū)域（DMRs）的甲基化值和CpG位點(diǎn)數(shù)量。
B. DMRs與基因和啟動(dòng)子相關(guān)。
C. 不同組比較中每個(gè)DMR的CpG數(shù)量頻率。
D. 小提琴圖描述每個(gè)組比較中DMR寬度分布。
E. 不同組比較中DMRs的重疊（100%）。獨(dú)有DMRs由點(diǎn)表示，重疊DMRs通過連接節(jié)點(diǎn)顯示。
F. 每條染色體上的DMRs分布，按染色體大小（bp）縮放，并在一組內(nèi)按其總數(shù)歸一化。
G. 對(duì)一般基因組特征和基因組重復(fù)序列的DMRs進(jìn)行富集。
（3）精子細(xì)胞/精子中的低甲基化區(qū)域在TF結(jié)合位點(diǎn)富集
圖3：精子細(xì)胞/精子中的低甲基化區(qū)域在特定的TF結(jié)合位點(diǎn)富集
A. 描述了HOMER鑒定的已知motif的富集序列。對(duì)所有DMR比較進(jìn)行HOMER分析，并顯示顯著結(jié)果（p<0.01，F(xiàn)DR<0.05）。
B. 點(diǎn)圖顯示在用HOMER鑒定的DMR中具有富集motif的前三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（TF）的平均單細(xì)胞表達(dá)16。SPC，精母細(xì)胞；SPD，精子細(xì)胞。
（4）DMR相關(guān)基因的生殖細(xì)胞類型特異性表達(dá)
圖4：精子/精子細(xì)胞甲基化組中的低甲基化區(qū)域標(biāo)記精子細(xì)胞的特異性基因。
A. 低甲基化差異甲基化區(qū)域（DMR）相關(guān)基因的單細(xì)胞表達(dá)情況，這些基因在精子細(xì)胞中有特異性表達(dá)，以及高甲基化DMR相關(guān)基因在未分化精原細(xì)胞中的特異性表達(dá)。表明在未分化精原細(xì)胞與1C（精子/精子細(xì)胞）DMRs之間存在差異。
B. AGPAT3位點(diǎn)DMR甲基化示例，該位點(diǎn)在未分化（Undiff）和分化（Diff）精原細(xì)胞中呈現(xiàn)高甲基化，在4C（初級(jí)精母細(xì)胞）和1C（精子/精子細(xì)胞）中呈現(xiàn)低甲基化，并且在精子細(xì)胞（SPD）中特異性表達(dá)。此外，還展示了人類精子中H3K36me3組蛋白修飾數(shù)據(jù)（GSE40195）。
Undiff：未分化精原細(xì)胞；Diff：分化精原細(xì)胞；4C：初級(jí)精母細(xì)胞；1C：精子/精子細(xì)胞；SPC：精母細(xì)胞；SPD：精子細(xì)胞
（5）精子發(fā)生障礙時(shí)轉(zhuǎn)座元件（TEs）和精子發(fā)生基因的甲基化變化
圖5：精子發(fā)生障礙時(shí)轉(zhuǎn)座元件（TEs）和精子發(fā)生基因的甲基化變化。
A. 從精子發(fā)生障礙（CZ，隱匿精子癥）樣本中檢索生殖細(xì)胞的全基因組甲基組數(shù)據(jù)示意圖。
B. 對(duì)照組（CTR）和隱匿精子癥患者（CZ）中不同細(xì)胞類型比例箱形圖。
C. 對(duì)照組和隱匿精子癥患者相同細(xì)胞類型（Undiff vs. Undiff； Diff vs. Diff；4C vs. 4C）的差異甲基化區(qū)域（DMRs）的甲基化值熱圖。
D. CTR/CZ DMRs在染色體上的分布，按染色體大�。╞p）縮放，并在一組內(nèi)按其總數(shù)歸一化。
E. CTR/CZ DMRs在功能通用基因組區(qū)域和基因組重復(fù)序列中的富集情況。
F. 對(duì)照組和隱匿精子癥患者生殖細(xì)胞中進(jìn)化上較年輕的（白色框：L1Hs、L1PA2-5和SVA_D/F）和較老的（灰色框：HERVH-int和L1M7）轉(zhuǎn)座元件（TEs）的CpG甲基化小提琴圖。
CTR：對(duì)照組；CZ：隱匿精子癥患者；Undiff：未分化精原細(xì)胞；Diff：分化精原細(xì)胞；4C：初級(jí)精母細(xì)胞；1C：精子/精子細(xì)胞
參考文獻(xiàn)： Siebert-Kuss et al., Genome-wide DNA methylation changes in human spermatogenesis, The American Journal of Human Genetics (2024), https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.04.017.
標(biāo)簽：
DNA甲基化
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