納米催化治療技術(shù)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放射治療后腦損傷的修復(fù)提供新思路
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最惡性的腦腫瘤之一，且預(yù)后較差。GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療措施包括手術(shù)和替莫唑胺同步放療。放射治療使患者暴露于受控水平的電離輻射(IR)，是GBM患者治療的重要組成部分。然而，高劑量的超電壓輻射通常會導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷。研究表明，大約50 - 90%的幸存者可能表現(xiàn)出認(rèn)知功能障礙。放射性腦損傷(RIBI)是顱腦放療最常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明。盡管同時進(jìn)行放化療，GBM患者的中位生存期僅為14個月，大多數(shù)患者最終死于腫瘤復(fù)發(fā)。因此，開發(fā)一種既能同時殺死腫瘤又能在放療后起到神經(jīng)元保護(hù)作用的藥物就顯得尤為重要。
2024年7月17日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腦與類腦科學(xué)研究院薛皓、李剛團(tuán)隊(duì)在ACS Nano上發(fā)表題為“Cerium Vanadate Nanozyme with pH-Dependent Dual Enzymatic Activity for Glioblastoma Targeted Therapy and Postradiotherapy Damage Protection”的研究論文。文章報道，作者合成了一種用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)治療和GBM電離輻射(IR)后腦損傷修復(fù)的仿生平移型釩酸鈰(CeVO4)納米酶，該系統(tǒng)表現(xiàn)出pH依賴性：在中性環(huán)境下表現(xiàn)出強(qiáng)大的超氧化物歧化酶(SOD)酶活性，在酸性環(huán)境下表現(xiàn)出強(qiáng)大的過氧化物酶(POD)酶活性。在GBM細(xì)胞中，該系統(tǒng)作用于溶酶體，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和活性氧(ROS)積累；在神經(jīng)元細(xì)胞中，該納米酶可以通過溶酶體逃逸和納米酶與線粒體聚集，逆轉(zhuǎn)IR引起的線粒體損傷，恢復(fù)抗凋亡BCL-2蛋白的表達(dá)水平。在機(jī)制上，我們認(rèn)為這種分布差異與神經(jīng)元中特定的攝取內(nèi)化機(jī)制和溶酶體修復(fù)途徑有關(guān)，最終導(dǎo)致體內(nèi)模型中腫瘤殺傷和神經(jīng)修復(fù)的雙重作用。
研究發(fā)現(xiàn)第18天的生物發(fā)光圖像顯示，IR + CeVO4組的腫瘤抑制效果最強(qiáng)，Kaplan - Meier存活曲線顯示，IR + CeVO4組裸鼠存活時間最長，蘇木精和伊紅(H&E)染色顯示，IR + CeVO4組腫瘤組織最小。還通過免疫組化方法驗(yàn)證了BLC2蛋白在腫瘤組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示IR組BCL2表達(dá)最低，IR + CeVO4組可減輕IR所致的神經(jīng)元損傷。這些結(jié)果表明，CeVO4應(yīng)用于同步放療可能是殺死GBM細(xì)胞和治療IR后腦損傷患者的一種可能手段。
礦場實(shí)驗(yàn)用于測量探索性運(yùn)動活動，先前的研究表明，動物在開放場地可能表現(xiàn)出活動減少、正�；顒踊蜻^度活動，這取決于腦損傷的嚴(yán)重程度和形式。在IR組中，由于RIBI的發(fā)生，小鼠的探索能力降低，大部分時間都蜷縮在周圍區(qū)域然而，在IR + CeVO4組中，小鼠進(jìn)入中心區(qū)的數(shù)量明顯增加，在中心區(qū)停留的時間也明顯延長。在生理鹽水組、CeVO4組和IR組中我們可以看到腫瘤區(qū)域伴有中線的輕微移位。有趣的是，CeVO4聯(lián)合使用后，水腫消失，腫瘤縮小明顯。這也為動物行為學(xué)的改善提供了有益的證據(jù)。
研究方法亮點(diǎn)
該工作合成了一種具有雙納米酶活性的CeVO4納米酶。在中性pH條件下，這些納米酶表現(xiàn)出類似sod的酶活性，能夠清除O2·—;在酸性條件下，它們表現(xiàn)出類pod酶的活性，能夠產(chǎn)生·OH。與異常增殖細(xì)胞(GBM細(xì)胞)相比，這些不同的酶功能可以在正常細(xì)胞(神經(jīng)元細(xì)胞)中發(fā)現(xiàn)。在GBM細(xì)胞中，CeVO4以溶酶體為靶點(diǎn)，在溶酶體的酸性環(huán)境中表現(xiàn)出POD酶活性，殺死腫瘤細(xì)胞。在神經(jīng)元細(xì)胞中，CeVO4通過溶酶體逃逸并定位于線粒體，發(fā)揮SOD酶活性，從而挽救了IR引起的線粒體損傷。溶酶體修復(fù)功能在這一過程中起著至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究為輻射性腦損傷的治療提供了一種范式，并為CeVO4納米酶的應(yīng)用提供了思路。研究人員使用了瑞沃德1002W植入式緩釋泵和Bic-3腦輸注配件包，為實(shí)驗(yàn)的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及神經(jīng)科學(xué)研究的完整解決方案、動物給藥與采樣解決方案。
截止目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外100多個國家和地區(qū)，客戶涵蓋全球2500+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認(rèn)可。
2024年7月17日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腦與類腦科學(xué)研究院薛皓、李剛團(tuán)隊(duì)在ACS Nano上發(fā)表題為“Cerium Vanadate Nanozyme with pH-Dependent Dual Enzymatic Activity for Glioblastoma Targeted Therapy and Postradiotherapy Damage Protection”的研究論文。文章報道，作者合成了一種用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)治療和GBM電離輻射(IR)后腦損傷修復(fù)的仿生平移型釩酸鈰(CeVO4)納米酶，該系統(tǒng)表現(xiàn)出pH依賴性：在中性環(huán)境下表現(xiàn)出強(qiáng)大的超氧化物歧化酶(SOD)酶活性，在酸性環(huán)境下表現(xiàn)出強(qiáng)大的過氧化物酶(POD)酶活性。在GBM細(xì)胞中，該系統(tǒng)作用于溶酶體，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和活性氧(ROS)積累；在神經(jīng)元細(xì)胞中，該納米酶可以通過溶酶體逃逸和納米酶與線粒體聚集，逆轉(zhuǎn)IR引起的線粒體損傷，恢復(fù)抗凋亡BCL-2蛋白的表達(dá)水平。在機(jī)制上，我們認(rèn)為這種分布差異與神經(jīng)元中特定的攝取內(nèi)化機(jī)制和溶酶體修復(fù)途徑有關(guān)，最終導(dǎo)致體內(nèi)模型中腫瘤殺傷和神經(jīng)修復(fù)的雙重作用。
圖1. CeVO4催化-治療原理圖
在電離輻射(IR)的作用下，局部注射CeVO4表現(xiàn)出pH依賴性
實(shí)現(xiàn)對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的靶向殺傷和神經(jīng)元的保護(hù)
作者建立了一個GBM放射治療同時瘤內(nèi)給藥CeVO4的模型，用于體內(nèi)評估。具體來說，將熒光素酶標(biāo)記的LN229 GBM細(xì)胞原位植入免疫缺陷裸鼠的大腦(第7天)。腫瘤起始7天后，將裸鼠隨機(jī)分為4組，這四組分別是生理鹽水注射組、CeVO4注射組、IR組(4*3.5 Gy)和IR + CeVO4注射組。所有連續(xù)注射實(shí)驗(yàn)，均在瑞沃德1002W植入式緩釋泵和Bic-3腦輸注配件包輔助下進(jìn)行。在電離輻射(IR)的作用下，局部注射CeVO4表現(xiàn)出pH依賴性
實(shí)現(xiàn)對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的靶向殺傷和神經(jīng)元的保護(hù)
圖2. 動物實(shí)驗(yàn)時間表及示意圖
研究發(fā)現(xiàn)第18天的生物發(fā)光圖像顯示，IR + CeVO4組的腫瘤抑制效果最強(qiáng)，Kaplan - Meier存活曲線顯示，IR + CeVO4組裸鼠存活時間最長，蘇木精和伊紅(H&E)染色顯示，IR + CeVO4組腫瘤組織最小。還通過免疫組化方法驗(yàn)證了BLC2蛋白在腫瘤組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示IR組BCL2表達(dá)最低，IR + CeVO4組可減輕IR所致的神經(jīng)元損傷。這些結(jié)果表明，CeVO4應(yīng)用于同步放療可能是殺死GBM細(xì)胞和治療IR后腦損傷患者的一種可能手段。
圖3. CeVO4抗腫瘤及神經(jīng)元保護(hù)作用的體內(nèi)評價
礦場實(shí)驗(yàn)用于測量探索性運(yùn)動活動，先前的研究表明，動物在開放場地可能表現(xiàn)出活動減少、正�；顒踊蜻^度活動，這取決于腦損傷的嚴(yán)重程度和形式。在IR組中，由于RIBI的發(fā)生，小鼠的探索能力降低，大部分時間都蜷縮在周圍區(qū)域然而，在IR + CeVO4組中，小鼠進(jìn)入中心區(qū)的數(shù)量明顯增加，在中心區(qū)停留的時間也明顯延長。在生理鹽水組、CeVO4組和IR組中我們可以看到腫瘤區(qū)域伴有中線的輕微移位。有趣的是，CeVO4聯(lián)合使用后，水腫消失，腫瘤縮小明顯。這也為動物行為學(xué)的改善提供了有益的證據(jù)。
圖4. CeVO4抗腫瘤及神經(jīng)元保護(hù)作用的體內(nèi)評價
研究方法亮點(diǎn)
該工作合成了一種具有雙納米酶活性的CeVO4納米酶。在中性pH條件下，這些納米酶表現(xiàn)出類似sod的酶活性，能夠清除O2·—;在酸性條件下，它們表現(xiàn)出類pod酶的活性，能夠產(chǎn)生·OH。與異常增殖細(xì)胞(GBM細(xì)胞)相比，這些不同的酶功能可以在正常細(xì)胞(神經(jīng)元細(xì)胞)中發(fā)現(xiàn)。在GBM細(xì)胞中，CeVO4以溶酶體為靶點(diǎn)，在溶酶體的酸性環(huán)境中表現(xiàn)出POD酶活性，殺死腫瘤細(xì)胞。在神經(jīng)元細(xì)胞中，CeVO4通過溶酶體逃逸并定位于線粒體，發(fā)揮SOD酶活性，從而挽救了IR引起的線粒體損傷。溶酶體修復(fù)功能在這一過程中起著至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究為輻射性腦損傷的治療提供了一種范式，并為CeVO4納米酶的應(yīng)用提供了思路。研究人員使用了瑞沃德1002W植入式緩釋泵和Bic-3腦輸注配件包，為實(shí)驗(yàn)的順利開展提供了支持。此外，瑞沃德還可提供該研究所涉及神經(jīng)科學(xué)研究的完整解決方案、動物給藥與采樣解決方案。
瑞沃德植入式緩釋泵&腦輸注配件包
截止目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外100多個國家和地區(qū)，客戶涵蓋全球2500+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認(rèn)可。
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