戴茹萍/李卉團(tuán)隊(duì)揭示鐵死亡依賴性CD4+ T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡破壞新機(jī)制詳解

近日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院麻醉科戴茹萍教授和李卉副教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Death and Disease》（2024, 15:669）上發(fā)表了題為“CD36-mediated ferroptosis destabilizes CD4⁺ T cell homeostasis in acute Stanford type-A aortic dissection”的研究論文。該研究揭示了ATAAD患者循環(huán)CD4⁺ T細(xì)胞的功能缺陷特征，并發(fā)現(xiàn)CD36促進(jìn)脂肪酸攝取驅(qū)動了CD4⁺ T細(xì)胞的鐵死亡，從而導(dǎo)致患者CD4⁺ T細(xì)胞功能障礙。通過靶向CD4⁺ T細(xì)胞鐵死亡途徑逆轉(zhuǎn)了其功能缺陷，為揭示ATAAD的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論依據(jù)，并提出了潛在的臨床治療靶點(diǎn)。

首先研究人員納入55名ATAAD患者和55名健康對照者，通過CD45RA和CCR7對T淋巴細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記分為四個T細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)CD4⁺效應(yīng)記憶細(xì)胞數(shù)量與手術(shù)麻醉拔管時間以及ICU的停留時長存在負(fù)相關(guān)（圖1），說明衰減的CD4⁺T細(xì)胞亞群數(shù)量與圍術(shù)期感染和不良預(yù)后相關(guān)。研究人員進(jìn)一步對ATAAD患者CD4⁺T細(xì)胞功能進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示CD4⁺T細(xì)胞增殖能力與活性下降，并且PD-1表達(dá)上調(diào)，促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α表達(dá)增多。以上結(jié)果表明ATAAD患者CD4⁺ T細(xì)胞表現(xiàn)出促炎狀態(tài)和細(xì)胞功能受損。

圖1、CD4⁺T細(xì)胞亞群與臨床指標(biāo)相關(guān)性

為了闡明ATAAD患者CD4⁺T細(xì)胞功能缺陷的機(jī)制，研究人員分離ATAAD患者以及健康志愿者CD4⁺T細(xì)胞，使用RNA-seq測序的方法，發(fā)現(xiàn)鐵死亡基因高表達(dá)以及差異基因富集鐵死亡相關(guān)通路。既往研究提示鐵死亡的特征與線粒體功能障礙有關(guān)，研究人員進(jìn)一步對ATAAD患者CD4⁺T細(xì)胞線粒體功能進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)受損，線粒體膜電位下降，胞內(nèi)亞鐵離子含量增多，脂質(zhì)過氧化物（MDA）增多，提示鐵死亡發(fā)生過程伴隨CD4⁺T細(xì)胞功能缺陷（圖2）。

圖2、ATAAD患者CD4⁺T細(xì)胞線粒體功能受損

既往研究認(rèn)為高脂血癥是AAD的危險因素，RNA-seq測序差異基因富集提示脂質(zhì)代謝可能發(fā)揮重要作用。研究人員使用脂肪酸（FAs）及棕櫚酸（PA）干預(yù)CD4⁺T細(xì)胞后促進(jìn)鐵死亡，CD4⁺T細(xì)胞活性下降，線粒體相關(guān)功能受損（圖3）。研究人員進(jìn)一步探討阻斷鐵死亡PA誘導(dǎo)CD4⁺T細(xì)胞功能障礙的影響。鐵死亡抑制劑Fer-1顯著改善了PA引起的CD4⁺T細(xì)胞活性及線粒體功能受損。而凋亡抑制劑（Z-VAD）以及壞死抑制劑（NEC）都無法影響PA誘導(dǎo)的CD4⁺T細(xì)胞鐵死亡細(xì)胞功能障礙，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了鐵死亡發(fā)生是CD4⁺T功能障礙發(fā)生的關(guān)鍵過程。

圖3、PA干預(yù)ATAAD患者CD4⁺ T細(xì)胞鐵死亡增加和細(xì)胞功能下降

研究者通過蛋白互作分析發(fā)現(xiàn)，CD36是連接脂質(zhì)代謝與鐵死亡的關(guān)鍵基因。檢測結(jié)果顯示，ATAAD患者的CD4⁺ T細(xì)胞中CD36表達(dá)顯著上調(diào)。利用CD36單抗干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)其可有效減少PA誘導(dǎo)的CD4⁺ T細(xì)胞鐵死亡，并顯著恢復(fù)細(xì)胞活性（圖4）。這一結(jié)果提示，靶向CD36-鐵死亡通路可能成為改善CD4⁺ T細(xì)胞功能異常的潛在治療策略（圖5）。

圖4、CD36抗體逆轉(zhuǎn)PA誘發(fā)的CD4⁺T細(xì)胞鐵死亡及細(xì)胞功能障礙  
圖5、ATAAD患者CD4⁺ T細(xì)胞功能紊亂的分子機(jī)制 

綜上所述，本研究揭示了急性動脈損傷后CD4+ T細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，其特點(diǎn)表現(xiàn)為功能低下和過度的炎癥反應(yīng)。脂肪酸通過上調(diào)CD36的表達(dá)，導(dǎo)致CD4+ T細(xì)胞鐵死亡的易感性及細(xì)胞功能受損。因此，研究結(jié)果提示，靶向CD36及鐵死亡以改善CD4+ T細(xì)胞功能，可能成為提升ATAAD患者術(shù)后預(yù)后的有效治療策略（圖5）。此外，研究還進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了控制血脂異常對改善患者臨床預(yù)后的重要意義。

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41419-024-07022-9

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