中國糖尿病前期人群發(fā)展成Ⅱ型糖尿病的潛在生物代謝標(biāo)記物研究

文章標(biāo)題：Potential Novel Serum Metabolic Markers Associated With Progression of Prediabetes to Overt Diabetes in a Chinese Population

發(fā)表時(shí)間：2022年1月

發(fā)表期刊：Frontiers in Endocrinology

影響因子：5.555
 

研究背景

上海百趣代謝組學(xué)技術(shù)研究中心劉志鵬高級(jí)研究員與中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院任萌主任內(nèi)分泌課題組合作，選取縱向研究隊(duì)列中糖尿病前期人群跟蹤5年前后313個(gè)志愿者的血清樣本（其中跟蹤5年后發(fā)展為Ⅱ型糖尿病的153人，5年后仍為糖尿病前期的160人），基于LC-MS非靶向代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)和生物信息學(xué)技術(shù)，完成了中國糖尿病前期人群發(fā)展成Ⅱ型糖尿病的潛在生物代謝標(biāo)記物研究^[1]（圖1A）。
 

結(jié)果

臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析
如表1所示，對(duì)已有的檢測(cè)收錄的臨床指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，兩基線組中除Glu120、HbA1c和尿白蛋白有顯著差異外，其他指標(biāo)無明顯變化；跟蹤5年前后的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果表明，發(fā)展為Ⅱ型糖尿病組的Glu0、Glu120、BMI、WC、waist-hip ratio和HbA1c相較于對(duì)應(yīng)的基線樣本顯著升高；此外，Ⅱ型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)因素中，LDL-C、 TC和尿白蛋白在兩組間也有顯著差異，雖然GGT也顯著差異，但在兩組中的含量均在正常范圍。

表1. 兩基線組臨床指標(biāo)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

代謝物輪廓譜分析
 

對(duì)發(fā)展為糖尿病的153個(gè)志愿者5年前后的血清樣本進(jìn)行非靶代謝組學(xué)分析，PERMANOVA分析和多變量統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)兩組間代謝物存在顯著差異（Q-value < 0.05）；對(duì)代謝物輪廓譜和臨床數(shù)據(jù)的PERMANOVA分析發(fā)現(xiàn)，LDL-C和TC與代謝物有一定關(guān)聯(lián)（P-value < 0.05, Q-value > 0.05），年齡和Glu0在女性中與血清代謝輪廓譜弱相關(guān)，吸煙行為與男性血清代謝物輪廓譜弱相關(guān)。結(jié)合單變量統(tǒng)計(jì)分析同時(shí)校正兩組間顯著相關(guān)的臨床指標(biāo)（Age、BMI、WC、waist-hip ratio、urine albumin、HDL-C、LDL-C、TC、GGT、Glu0、Glu120、HbA1C）后，發(fā)現(xiàn)了101個(gè)可能與糖尿病發(fā)展顯著相關(guān)的差異代謝物（圖1B）；進(jìn)一步的代謝通路拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)MetPA分析發(fā)現(xiàn)（圖1C），氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝相關(guān)的代謝通路與糖尿病發(fā)展密切相關(guān)。那么哪些代謝物和臨床指標(biāo)是與Ⅱ型糖尿病發(fā)生相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素呢？通過多元邏輯回歸校正上述差異顯著臨床指標(biāo)，分析發(fā)現(xiàn)有20個(gè)與Ⅱ型糖尿病發(fā)生顯著正相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，如inosine、carvacrol、Glu0和Glu120（圖1D）。

圖1. 研究思路和差異代謝物分析結(jié)果

隨機(jī)森林模型篩選潛在生物標(biāo)志物
為研究發(fā)現(xiàn)糖尿病前期人群發(fā)展成Ⅱ型糖尿病的潛在生物代謝標(biāo)記物，從發(fā)展成糖尿病的5年前后153個(gè)人群按照3：2比例進(jìn)行隨機(jī)篩選，構(gòu)建成訓(xùn)練集（91糖尿病前期患者+91糖尿病患者）和測(cè)試集（62個(gè)糖尿病前期患者+62糖尿病患者），首先用隨機(jī)森林模型從兩組間差異顯著的臨床指標(biāo)中（不考慮Glu0、Glu120、HbA1C和年齡）篩選得到3個(gè)重要指標(biāo)（BMI、waist-hip ratio和WC，圖2A&D），以得到的3個(gè)臨床指標(biāo)建模，隨機(jī)森林模型在驗(yàn)證集中的AUC為55.79%（95%CI: 49.38-62.19%，圖2B），同時(shí)選取跟蹤5年后仍為糖尿病前期的160個(gè)基線樣本進(jìn)行預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)臨床指標(biāo)的預(yù)測(cè)效果不理想（圖2C）；同時(shí)也加入了臨床上的5個(gè)傳統(tǒng)臨床指標(biāo)（DBP、SBP、TG、LDL和TyG（=LN〔fasting TG(mg/dl)*Glu0(mg/dl)/2〕））建立模型，隨機(jī)森林模型的AUC=71.87% (95% CI: 62.79%-80.94%)有所提高（圖2E&F）。隨后 ，隨機(jī)森林模型從101個(gè)差異代謝物中篩選得到13個(gè)重要代謝物（圖2G&J，如Insine(-)、Carvacrol(-)、PC(P-17:0/0:0(+))等），預(yù)測(cè)模型的AUC達(dá)到95.68% (95% CI: 92.61-98.75%)（圖2H），能較好的預(yù)測(cè)新的樣本（圖2I）。最后將3個(gè)臨床指標(biāo)和11個(gè)代謝物合并建模，模型的預(yù)測(cè)效果AUC=98.10% (95% CI: 96.29-99.91%)稍有提高（圖2K&L）。

圖2.臨床指標(biāo)和代謝物隨機(jī)森林模型

結(jié)論

本文通過非靶代謝組技術(shù)和生物信息技術(shù)，對(duì)中國糖尿病前期隊(duì)列樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了13個(gè)在Ⅱ型糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用的代謝物，同時(shí)也能大大提高Ⅱ型糖尿病的診斷能力�？傊�，這些結(jié)果表明在糖尿病前期到糖尿病的發(fā)展過程中，血清代謝譜出現(xiàn)了復(fù)雜性的變化。
 

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