原料藥物API與制劑有效期穩(wěn)定性評估標準-加速試驗

迄今為止，確保原料藥物API或制劑具有足夠的穩(wěn)定性仍然是制藥業(yè)所面對的主要挑戰(zhàn)之一。一種藥物或制劑的“穩(wěn)定性”如何更多是指其降解產(chǎn)物累積到給臨床治療可能帶來風(fēng)險，或者帶來“顯著性變化”的程度的時間跨度，基于這個時間來確定產(chǎn)品的有效期（保質(zhì)期）。

在制藥及相關(guān)領(lǐng)域，加速條件試驗通常用來預(yù)估藥物及制劑的有效期，較高的溫濕度會促進藥物及制劑的降解作用，并借助于Arrhenius公式進行外推獲得結(jié)果。加速試驗是正式的穩(wěn)定性研究的一部分，通過使用超常的貯藏條件來加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。從這些研究中得到的數(shù)據(jù)也可以評估在非加速條件下更長時間內(nèi)的化學(xué)變化以及評價在短期偏離標簽上所注明的儲存條件，如運輸過程中可能遇到的情況時的影響。

阿倫尼烏斯方程（Arrhenius公式）是基于范特霍夫方程（Vant Hoff 公式）基礎(chǔ)上推導(dǎo)出來描述化學(xué)反應(yīng)動力學(xué)與溫度之間關(guān)系的經(jīng)驗公式，由公式可知，溫度對化學(xué)反應(yīng)速率的影響是顯而易見的。在其他條件固定不變的情況下，反應(yīng)活化能隨著溫度升高而降低，反應(yīng)速率則加快。有一個大體上的數(shù)量關(guān)系，是溫度每升高10℃，反應(yīng)速率加快一倍。據(jù)此可以進行加速試驗，縮短反應(yīng)時間。

此外，在制藥領(lǐng)域，濕度也是不可或缺的影響因素，因此需要對Arrhenius公式進行必要的修正，明確考慮了相對濕度（RH）對反應(yīng)速率的影響（也就是相對濕度對穩(wěn)定性的影響）；通過合理的試驗設(shè)計，以評估不同儲存條件和包裝配置下的貨架期。

 不同溫度對反應(yīng)動力學(xué)的影響

在根據(jù)ICHQ1E進行推測有效期的時候，不管進行推算的數(shù)據(jù)來自加速試驗還是長期留樣試驗，都必須根據(jù)圖表確定樣品的反應(yīng)動力學(xué)類型（零級，一級，二級……）；然后，根據(jù)不同氣候區(qū)溫度（21℃、31℃和41℃，某些情況下4℃）推算主藥的含量，在由此得出的原料藥物主藥API含量變化的曲線圖上，沿平行X軸方向在主藥含量90%處作一條直線，曲線和直線的交叉處即是不同氣候區(qū)藥品的推算有效期。

不同濕度下的反應(yīng)動力學(xué)系統(tǒng)

最后，需要指出的是，這里面有一個隱含前提，即所涉及的化學(xué)反應(yīng)均為基元反應(yīng)，反應(yīng)動力學(xué)符合Arrhenius方程規(guī)律，否則會帶來擬合誤差，在此情況下需要采用其他方法進行估算，或者做出必要的修正。如果在溫度和主藥含量間沒有找到相應(yīng)的數(shù)學(xué)關(guān)系，或者藥品性質(zhì)的改變有時間依賴性，則只能對穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行回歸分析確定產(chǎn)品的有效期，而不能推算藥品的有效期。此時，長期留樣試驗的時間和結(jié)果就是決定產(chǎn)品有效期的唯一依據(jù)。

綜上，加速試驗是快速、準確評價藥物劑型化學(xué)穩(wěn)定性的方法，常用于有效期的推算，對于符合Arrhenius方程規(guī)律的降解過程或老化進程，在制藥行業(yè)及食品、化工領(lǐng)域均有應(yīng)用。

參考文獻：

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