小話藥物穩(wěn)定性研究之強(qiáng)制降解試驗(yàn)

自從1975年在CFR規(guī)定了藥物穩(wěn)定性研究的基本要求后，接下來(lái)幾十年間FDA陸陸續(xù)續(xù)出臺(tái)過(guò)幾個(gè)版本的穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則；1993年轉(zhuǎn)入ICH層面協(xié)調(diào)后，又經(jīng)過(guò)四個(gè)階段的討論征求意見(jiàn)，歸結(jié)為一個(gè)基本原則，作為Q系列的第一個(gè)文件，為ICHQ1A，當(dāng)前版本是2003年，文件狀態(tài)是第四階段。
 
在其中，定義了強(qiáng)力試驗(yàn)：

強(qiáng)力試驗(yàn)(原料藥)(Stress Testing(Drug Substance))

為了揭示原料藥內(nèi)在穩(wěn)定性而進(jìn)行的研究，它是開(kāi)發(fā)研究的一部分。這些試驗(yàn)通常是在比加速試驗(yàn)更劇烈的條件下進(jìn)行。

強(qiáng)力試驗(yàn)(制劑) (Stress Testing(Drug Product))

為評(píng)估劇烈的條件對(duì)制劑的影響而進(jìn)行的研究。包括光穩(wěn)定性研究（見(jiàn) ICHQ1B）和對(duì)特定制劑（如定量吸入劑、乳膏、乳劑和需冷藏的水性液體制劑）的特殊試驗(yàn)。

強(qiáng)力試驗(yàn)Stress Testing，又稱為強(qiáng)力破壞試驗(yàn)，或強(qiáng)制降解試驗(yàn)，為原料藥和產(chǎn)品設(shè)計(jì)符合監(jiān)管要求的穩(wěn)定性計(jì)劃的重要步驟，該類(lèi)試驗(yàn)有助于確定可能的降解產(chǎn)物，而這些降解產(chǎn)物又可幫助了解降解途徑和分子內(nèi)在的穩(wěn)定性,并論證使用的分析方法是否能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。強(qiáng)制破壞試驗(yàn)的類(lèi)型將取決于各種原料藥的性質(zhì)及其所包含的制劑類(lèi)型。在強(qiáng)制破壞條件下檢查降解產(chǎn)物，對(duì)于了解降解途經(jīng)和建立并論證所使用的分析方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或長(zhǎng)期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做專(zhuān)門(mén)檢查。
 
強(qiáng)制破壞試驗(yàn)通常僅需對(duì)一批原料藥進(jìn)行試驗(yàn)，它包括溫度（高于加速試驗(yàn)溫度10℃，如50℃、 60℃等）、濕度（如 RH 75%或更大）、氧化、 光照對(duì)原料藥的影響；該試驗(yàn)也應(yīng)評(píng)估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，及在較寬pH值范圍內(nèi)對(duì)水解的敏感程度。光穩(wěn)定性試驗(yàn)是強(qiáng)制破壞試驗(yàn)的一部分，關(guān)于它的標(biāo)準(zhǔn)條件在ICHQ1B中講述。
除了光穩(wěn)定性試驗(yàn)外，其他試驗(yàn)如高溫、高濕、酸堿水解以及氧化破壞等強(qiáng)制降解試驗(yàn)的具體實(shí)驗(yàn)條件并沒(méi)有明確，目前僅有幾篇文獻(xiàn)述及，包括美國(guó)FDA的觀點(diǎn)、國(guó)內(nèi)CDE的觀點(diǎn)等等，以供參考。
 
與影響因素試驗(yàn)的區(qū)別
雖然有些試驗(yàn)考察項(xiàng)目與中國(guó)藥典2020版四部9001藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中的影響因素試驗(yàn)有所重合，但不能簡(jiǎn)單地將它們直接劃等號(hào)，還是有著不少區(qū)別的：
1、試驗(yàn)?zāi)康牟煌?/strong>。強(qiáng)制降解試驗(yàn)更多是服務(wù)于分析方法和驗(yàn)證方法適應(yīng)性的，為分析方法的開(kāi)發(fā)與相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考；影響因素試驗(yàn)是穩(wěn)定性試驗(yàn)的組成部分，為后期的保存期等參數(shù)的確定提供依據(jù)。
2、試驗(yàn)樣品量不同。強(qiáng)制降解試驗(yàn)一個(gè)批次就夠了；影響因素試驗(yàn)的樣品量則有所不同。
3、試驗(yàn)終點(diǎn)不同。強(qiáng)制降解試驗(yàn)通常沒(méi)有時(shí)間限制，需要進(jìn)行至降解過(guò)程啟動(dòng)以后，強(qiáng)制降解的程度也沒(méi)有統(tǒng)一要求，有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)超過(guò)30%容易引起二次降解，推薦5-20%，一般不超過(guò)10%較為合適，也有文獻(xiàn)推薦5-10%為宜；影響因素試驗(yàn)則有明確的時(shí)間周期要求。
4、試驗(yàn)意義不同。由于強(qiáng)制降解試驗(yàn)通常是整個(gè)研發(fā)過(guò)程的初期，對(duì)于藥物的降解途徑及降解產(chǎn)物所知不多，對(duì)可能產(chǎn)生的雜質(zhì)及檢測(cè)方法沒(méi)有全面了解，所以，強(qiáng)制降解試驗(yàn)屬于部分或完全探索性試驗(yàn)，開(kāi)展有意義的強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)開(kāi)發(fā)構(gòu)建具有指示性的檢測(cè)方法（結(jié)合QbD）有著重要意義。
5、試驗(yàn)定位不同。強(qiáng)制降解試驗(yàn)在ICHQ1A中定義，也為WHO等其他組織所引用，不過(guò)通常認(rèn)為強(qiáng)制降解試驗(yàn)并非正式穩(wěn)定性研究序列，更多是面對(duì)未知信息的探索試驗(yàn)。在最終提交給監(jiān)管部門(mén)的文件包里的重視程度也有所不同。影響因素試驗(yàn)則是中國(guó)藥典2020版四部9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則中所獨(dú)有，在后期提交的報(bào)告中有相應(yīng)的章節(jié)定位，數(shù)據(jù)資料格式等要求更嚴(yán)格。
 
本文旨在梳理強(qiáng)制降解試驗(yàn)與影響因素試驗(yàn)的內(nèi)涵，力爭(zhēng)正本清源，厘清兩者的關(guān)系與區(qū)別，避免混淆，導(dǎo)致在試驗(yàn)設(shè)計(jì)與設(shè)備選擇時(shí)進(jìn)入誤區(qū)，影響試驗(yàn)的開(kāi)展及后續(xù)的相關(guān)工作。尤其是在降解試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)參考吸收現(xiàn)有文獻(xiàn)資料中的一些經(jīng)驗(yàn)與理念，比如QbD等。
 
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