小話藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)之2020中國(guó)藥典9001指導(dǎo)原則修訂

9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則修訂解讀

中國(guó)藥典2020版已經(jīng)發(fā)布，四部里9000指導(dǎo)原則中的9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則有了不少變動(dòng)。這個(gè)指導(dǎo)原則非常重要，原料藥及制劑的申報(bào)備案，以及批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾、一致性評(píng)價(jià)、上市后變更等等都需要依照它，同時(shí)也是藥監(jiān)機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)。本文嘗試對(duì)重要修改略微歸納，并就此帶來(lái)的變化稍作分析，以供參考。

在穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求部分就有了比較大的修訂。

1、影響因素試驗(yàn)用 1 批原料藥物或 1 批制劑進(jìn)行；如果試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試 2 個(gè)批次樣品。生物制品應(yīng)直接使用 3 個(gè)批次。

這就要求待試樣品儲(chǔ)備需要充足，批次要求多了，尤其是生物制品，直接需要備齊三個(gè)批次。

2、藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，至少是中試規(guī)模批次。批次規(guī)模也上升到中試規(guī)模。

3、【刪除】供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性不言而喻，且與穩(wěn)定性試驗(yàn)關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)。

4、【增加】一個(gè)基本要求:（6）對(duì)包裝在有通透性容器內(nèi)的藥物制劑應(yīng)考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失。

由于PE、PP、PVC、非PVC共擠膜制袋等這些半通透性容器可能會(huì)與外界發(fā)生水氣交換，導(dǎo)致容器內(nèi)藥液體積減少及濃度升高，這屬于安全風(fēng)險(xiǎn)因素，需要在低濕條件下考察驗(yàn)證包裝對(duì)藥品的保護(hù)能力。

5、【增加】制劑質(zhì)量的“顯著變化”通常定義為：①含量與初始值相差5%，或生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；②任何降解產(chǎn)物超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)限度要求；③外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量等）不符合標(biāo)準(zhǔn)要求；④pH 值不符合規(guī)定；⑤12個(gè)制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

與ICHQ系列規(guī)范接軌，有效界定了“顯著變化”的內(nèi)涵與外延，減少理解偏差與誤解誤用。

一、原料藥物

（一）影響因素試驗(yàn)

6、攤成≤5mm 厚的薄層，疏松原料藥物攤成≤10mm 厚的薄層， 進(jìn)行以下試驗(yàn)分散放置，厚度不超過(guò)3mm(疏松原料藥厚度可略高些)

影響因素試驗(yàn)雖然并非強(qiáng)制降解試驗(yàn)，沒(méi)有降解比例要求，但依然需要構(gòu)造相對(duì)苛刻的實(shí)驗(yàn)場(chǎng)景，將待試樣品分散攤薄，與影響因素進(jìn)行充分接觸。

7、高溫試驗(yàn)，供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器恒溫設(shè)備中，高溫試驗(yàn)一般高于加速試驗(yàn)溫度 10℃以上， 考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢(shì)設(shè)置。通�？稍O(shè)定為0天、5天、10天、30天等。若供試品質(zhì)量有明顯變化，則適當(dāng)降低溫度試驗(yàn)。

溫度是影響藥物質(zhì)量的一個(gè)很重要的影響因素，而高溫又首當(dāng)其沖，隨著溫度升高，降解風(fēng)險(xiǎn)在增大，考察周期拉長(zhǎng)到一個(gè)月，有利于收集更為充分的數(shù)據(jù)；同時(shí)明顯變化后的再測(cè)試溫度條件，并沒(méi)有局限在原先的40℃，將試驗(yàn)條件選擇權(quán)交予試驗(yàn)者也是很務(wù)實(shí)可行的。

8、強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開(kāi)口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，光源可選擇任何輸出相似于 D65/ID65 發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，并于照度為 4500Lx± 500Lx 的條件下，且光源總照度應(yīng)不低于 1.2×10⁶lux· hr，近紫外燈能量不低于 200W· hr/m²，于適宜時(shí)間取樣。

這是與ICHQ接軌的表現(xiàn)，轉(zhuǎn)化吸收了ICHQ1B的關(guān)鍵參數(shù)要求，只是沒(méi)有遵循ICHQ1B的化學(xué)熒光輻照測(cè)定法，仍然保留了物理測(cè)量法中的瞬時(shí)照度指標(biāo)要求，使得測(cè)試周期不至于過(guò)短。

9、關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。

隨著技術(shù)的發(fā)展，日光燈已經(jīng)不再是唯一可選光源，只要符合光照度要求均可嘗試。

10、此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)：原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，或在較寬 pH 值范圍探討 pH 值與氧及其他條件應(yīng)考察對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。冷凍保存的原料藥物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長(zhǎng)期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做專門檢查。

除了重要的溫濕度光照之外，還賦予試驗(yàn)者必要時(shí)進(jìn)行其他影響因素考察試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，同時(shí)針對(duì)冷凍保存的藥物進(jìn)行反復(fù)凍融試驗(yàn)，驗(yàn)證穩(wěn)定性。

（二）加速試驗(yàn)

11、檢測(cè)至少包括初始和末次的 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、 3、 6 月），如在 25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn) 6 個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為 30℃±2℃、相對(duì)濕度 65%±5%，建議的考察時(shí)間為 12 個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包括初始和末次的 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、 6、 9、 12 月）。

重寫了加速試驗(yàn)要求，減少一次取樣，更具條理性，厘清了之前版本里中間條件試驗(yàn)與加速試驗(yàn)之間的混亂關(guān)系，明確了中間條件試驗(yàn)周期是重新計(jì)時(shí)12個(gè)月，這對(duì)試驗(yàn)設(shè)備的持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行提出了更高的要求。

12、對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（5℃±3℃)保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度 25℃±2℃、相對(duì)濕度 60%±5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。

提高了相關(guān)試驗(yàn)要求，與ICH接軌，將可允許的濕度波動(dòng)范圍收緊至±5%RH，之前使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱是否適用需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估分析，必要時(shí)重新驗(yàn)證。

13、【增加】對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對(duì)一批樣品在5℃±3℃或 25℃±2℃下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)藥物的影響。

處于安全考慮，對(duì)于冷凍貯藏藥物需要審慎處理，由于濕度影響可以忽略，則可用低溫培養(yǎng)箱或關(guān)掉濕度控制的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱來(lái)作為試驗(yàn)平臺(tái)。
（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)

14、供試品3批，市售包裝，在溫度 25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±5%的條件下放置 12 個(gè)月。

提高了相關(guān)試驗(yàn)要求，與ICH接軌，將可允許的濕度波動(dòng)范圍收緊至±5%RH，之前使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱是否適用需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，必要時(shí)重新驗(yàn)證。

15、對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度5℃± 3℃的條件下放置 12 個(gè)月

這算是本次修改中為數(shù)不多的放寬技術(shù)要求的項(xiàng)目，對(duì)于低溫冰箱而言，要做溫度空間均勻度考察，難度會(huì)隨著體積增大通過(guò)挑戰(zhàn)性也在增加，建議采用低溫培養(yǎng)箱。

16、【增加】對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12個(gè)月。

與前述幾項(xiàng)類似，繼續(xù)與ICH接軌，部分轉(zhuǎn)化了相關(guān)技術(shù)要求。

二、藥物制劑

（一）影響因素試驗(yàn)

17、除去外包裝， 并根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品特性考慮是否除去內(nèi)包裝

關(guān)于制劑包裝的影響程度不一，需要根據(jù)具體情況酌情處理，必要時(shí)需要去除內(nèi)包裝。或進(jìn)行對(duì)比預(yù)試驗(yàn)。

18、增加對(duì)于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。

與原料藥物相同，也需要考慮凍融的影響，需要根據(jù)凍融試驗(yàn)條件配置相應(yīng)的設(shè)備。

（二）加速試驗(yàn)

19、檢測(cè)至少包括初始和末次的 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、 3、 6 月），如在 25℃±2℃、相對(duì)濕度 60%±5%條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn) 6 個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為 30℃±2℃、相對(duì)濕度 60%±5%，建議的考察時(shí)間為 12 個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測(cè)至少包括初始和末次的 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、 6、 9、 12 月）。 

重寫了加速試驗(yàn)要求，減少一次取樣，更具條理性，厘清了之前版本里中間條件試驗(yàn)與加速試驗(yàn)之間的混亂關(guān)系，明確了中間條件試驗(yàn)周期是重新計(jì)時(shí)12個(gè)月，這對(duì)試驗(yàn)設(shè)備的持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行提出了更高的要求。

20、對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（5℃±3℃)保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為 6 個(gè)月。

提高了相關(guān)試驗(yàn)要求，與ICH接軌，將可允許的濕度波動(dòng)范圍收緊至±5%RH，之前使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱是否適用需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估分析，必要時(shí)重新驗(yàn)證。

21、增加 對(duì)擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對(duì)一批樣品在5℃±3℃或 25℃±2℃條件下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)制劑的影響。

運(yùn)輸過(guò)程中的質(zhì)量控制不可忽視，需要根據(jù)具體情況，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間長(zhǎng)短由試驗(yàn)者依據(jù)科學(xué)依據(jù)確定。

（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)

22、供試品3批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%的條件下放置 12 個(gè)月，或在溫度 30℃±2℃、相對(duì)濕度 65%±5% 的條件下放置12個(gè)月

提高了相關(guān)試驗(yàn)要求，與ICH接軌，將可允許的濕度波動(dòng)范圍收緊至±5%RH，之前使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱是否適用需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估分析，必要時(shí)重新驗(yàn)證。

23、對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度 5℃±3℃的條件下放置 12 個(gè)月。

這算是本次修改中為數(shù)不多的放寬技術(shù)要求的項(xiàng)目。對(duì)于低溫冰箱而言，要做溫度空間均勻度考察，難度會(huì)隨著體積增大通過(guò)挑戰(zhàn)性也在增加，建議采用低溫培養(yǎng)箱。

24、增加對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12 個(gè)

月，貨架期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。

這是與ICH接軌的表現(xiàn)，轉(zhuǎn)化吸收了ICHQ1B的關(guān)鍵參數(shù)要求，只是仍然保留了瞬時(shí)照度的要求，使得測(cè)試周期不至于過(guò)短。

25、增加對(duì)于所有制劑，應(yīng)充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、距離、時(shí)間、條件（溫度、
濕度、振動(dòng)情況等）、產(chǎn)品包裝（外包裝、內(nèi)包裝等）、產(chǎn)品放置和溫度監(jiān)控情況（監(jiān)控器的數(shù)量、位置等）等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

制劑的穩(wěn)定性受制于多種因素，需要充分考慮各種因素的影響，因此最后的制劑重點(diǎn)考察項(xiàng)目參考表有了較大幅度的擴(kuò)充。

至此，9001穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則梳理完畢，可以看出與ICH接軌是一個(gè)很明顯的趨勢(shì)，很多指標(biāo)性參數(shù)均作了修訂，也增加了一些試驗(yàn)種類或者考察項(xiàng)目，這些都對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)箱等試驗(yàn)平臺(tái)提出了更高要求。接下來(lái)要做的并不是增購(gòu)試驗(yàn)設(shè)備這么簡(jiǎn)單的工作。而是需要借助系統(tǒng)思維，啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理程序，進(jìn)行系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，全方位考慮，必要時(shí)對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)箱重新驗(yàn)證，依據(jù)不符合要求結(jié)果進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的更換或添置。

此外，在P458頁(yè)述及國(guó)際氣候帶的時(shí)候有一個(gè)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的表述，“相對(duì)濕度為60%±10%”，這個(gè)10%應(yīng)該是筆誤，其余涉及60%RH的均為±5%RH，在以后的版本中應(yīng)該會(huì)糾正。