中國藥典藥用輔料標準與ICHQ3C殘留溶劑指南簡介
ICHQ3C殘留溶劑指南簡介
2022年8月，為配合藥用輔料與制劑關聯(lián)審評，加強《中國藥典》與ICH有關指導原則的協(xié)調，引導生產企業(yè)有效開展殘留溶劑風險防控和日常檢驗，藥典會發(fā)布了中國藥典藥用輔料標準與ICHQ3C的協(xié)調方案征求意見。
ICHQ3C是ICH關于殘留溶劑的指導原則，旨在建議為保證患者安全而應規(guī)定的藥物中殘留溶劑的可接受量，該指導原則建議使用低毒的溶劑，并闡述了一些殘留溶劑在毒理學上的可接受水平。
藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產中，以及制劑制備過程中使用的或產生的有機揮發(fā)性化合物，有三個基本特征：在藥品生產過程中使用或產生的；生產工藝不能完全去除；有機揮發(fā)性化合物。
ICHQ3C將殘留溶劑分為四類：1類為應避免使用，包括已知的人體致癌物，或者有較大致癌嫌疑，以及環(huán)境危害物，1類溶劑采用濃度限度（ppm）來控制；2類為應限制使用，包括非遺傳毒性致癌物質，可能引起神經中毒或畸變等不可逆毒性的溶劑，可能具有嚴重但可逆的毒性的溶劑，2類溶劑一般采用PDE（每日允許暴露量）（mg/天）或濃度限度（ppm）控制；3類為低潛在毒性的溶劑，無須制定基于健康的暴露程度，應該由GMP或其它基于質量的要求進行限度，3類溶劑的PDE為每日50mg或更少；4類為未知毒性，沒有足夠毒性資料，使用較少的溶劑，如果使用該類溶劑需論證合理性。
由于 1 類溶劑具有不可接受的毒性或對環(huán)境造成危害，原料藥、輔料及制劑生產中不應使用該類溶劑。但是，為了生產一種有顯著治療優(yōu)勢的制劑而不得不使用時，除非 經過論證，否則應按表 1 進行控制。1,1,1-三氯乙烷因危害環(huán)境而列入表 1，其限度 1500ppm 是基于安全性數(shù)據(jù)而定的。 ICHQ3C對于制劑中1類溶劑（應避免的溶劑）的限度要求如下表1所列。
表1：制劑中的1類溶劑（應避免的溶劑）
| 溶劑 | 濃度限度（ppm） | 關注點 |
| 苯 | 2 | 致癌物 |
| 四氯化碳 | 4 | 有毒和危害環(huán)境 |
| 1,2-二氯乙烷 | 5 | 有毒 |
| 1,1-二氯乙烷 | 8 | 有毒 |
| 1,1,1-二氯乙烷 | 1500 | 危害環(huán)境 |
對于2類溶劑，由于其固有毒性，應限制其在制劑中的使用。表2列出了常用的2類溶劑的限度要求。
表2：制劑中的2類溶劑
| 溶劑 | PDE（mg/天） | 濃度限度（ppm） |
| 乙腈 | 4.1 | 410 |
| 氯苯 | 3.6 | 360 |
| 氯仿 | 0.6 | 60 |
| 異丙基苯 | 0.7 | 70 |
| 環(huán)己烷 | 38.8 | 3880 |
| 環(huán)戊基甲基醚 | 15.0 | 1500 |
| 1,2-二氯乙烯 | 18.7 | 1870 |
| 二氯甲烷 | 6.0 | 600 |
| 1,2-二甲氧基乙烷 | 1.0 | 100 |
| N,N-二甲基乙酰胺 | 10.9 | 1090 |
| N,N-二甲基甲酰胺 | 8.8 | 880 |
| 1,4-二噁烷 | 3.8 | 380 |
| 2-乙氧基乙醇 | 1.6 | 160 |
| 乙二醇 | 3.1 | 310 |
| 甲酰胺 | 2.2 | 220 |
| 己烷 | 2.9 | 290 |
| 甲醇 | 30.0 | 3000 |
| 2-甲氧基乙醇 | 0.5 | 50 |
| 甲基丁基酮 | 0.5 | 50 |
| 甲基環(huán)己烷 | 11.8 | 1180 |
| 甲基異丁基酮 | 45 | 4500 |
| N-甲基吡咯烷酮 | 5.3 | 530 |
| 硝基甲烷 | 0.5 | 50 |
| 吡啶 | 2.0 | 200 |
| 環(huán)丁砜 | 1.6 | 160 |
| 叔丁醇 | 35 | 3500 |
| 四氫呋喃 | 7.2 | 720 |
| 四氫萘 | 1.0 | 100 |
| 甲苯 | 8.9 | 890 |
| 1,1,2-三氯乙烯 | 0.8 | 80 |
| 二甲苯* | 21.7 | 2170 |
* 通常為 60 %間二甲苯，14 %對二甲苯，9 %鄰二甲苯和 17 %乙基苯。
對于3類溶劑，可視為低毒、對人類健康危害風險較低的溶劑，見表3所列�，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，其在急性或短期研究中毒性較小，遺傳毒性研究結果呈陰性。因此認為每日 50 mg 或更少量（用方法 1 計算時，對應于 5000 ppm 或 0.5 %）時無須論證即可接受。如符合生產能力和 GMP 的實際情況，也可接受更大的殘留量。
表3：應受GMP或其他質量要求限制的3類溶劑
| 乙酸 | 庚烷 |
| 丙酮 | 乙酸異丁酯 |
| 苯甲醚 | 乙酸異丙酯 |
| 1-丁醇 | 乙酸甲酯 |
| 2-丁醇 | 3-甲基-1-丁醇 |
| 乙酸丁酯 | 甲基乙基酮 |
| 叔丁基甲基醚 | 2-甲基-1-丙醇 |
| 二甲基亞砜 | 2-甲基四氫呋喃 |
| 乙醇 | 戊烷 |
| 乙酸乙酯 | 1-戊醇 |
| 乙醚 | 1-丙醇 |
| 甲酸甲酯 | 2-丙醇 |
| 甲酸 | 乙酸丙酯 |
| 三乙胺 |
生產商在輔料、原料藥和制劑生產中還可能會采用以下溶劑（表 4）。但尚無足夠的毒理學數(shù)據(jù)，故無 PDE 值。生產商應論證這些溶劑在制劑中的殘留量的合理性。
表 4：無足夠毒理學數(shù)據(jù)的溶劑。
| 1.1-二乙氧基丙烷 | 甲基異丙基酮 |
| 1.1-二甲氧基甲烷 | 甲基四氫呋喃 |
| 2.2-二甲氧基丙烷 | 石油醚 |
| 異辛烷 | 三氯乙酸 |
| 異丙醚 | 三氟乙酸 |
殘留溶劑通常用色譜技術（如氣相色譜法）測定。如可能，應采用藥典規(guī)定的統(tǒng)一殘留溶劑測定方法。生產商也可根據(jù)特定申請自由選擇適宜的經驗證的分析方法。若僅存在 3 類溶劑，可用非專屬性的方法如干燥失重來檢查。
殘留溶劑的方法學驗證應遵循 ICH 指導原則：《分析方法驗證》正文及增補部分。
2類溶劑為一般原輔料生產中最常用到的一些溶劑，制定2類溶劑的限度時有兩種選擇。
方法一：若日攝入總量不超過10g，則適用以下公式計算：
其中，PDE單位為mg/天，劑量的單位為g/天
這些限度適用于所有原料藥、輔料和制劑，若處方中所有輔料及原料藥都符合方法1的限度，則這些組分可以按照任意比例適用。即直接檢測最終產品中殘留溶劑。具體限度及PDE見表（2）所列。
方法二：若制劑的給藥劑量超過 10 g/天，則應按方法 2 考慮。認為制劑的各種成分不必都符合方法1的限度。可用表2中注明的PDE（mg/天）、已知最大日攝入總量和公式（1）來確定制劑中允許的殘留溶劑的濃度。應用方法 2 時可將制劑各成分所含的殘留溶劑累加。每天的溶劑總量應低于 PDE 給定的值。因此需要原輔料供應商提供殘留溶劑信息。
目前我國制藥行業(yè)一般采用方法一來制訂2類溶劑的限度，未來隨著ICHQ3C與中國藥典協(xié)調方案的正式實施，制藥企業(yè)也可以選擇采用更加科學高效的方法來制訂有機溶劑的限度。
