3D生物打印的原理、當(dāng)前常用的打印技術(shù)及生物墨水的交聯(lián)原理和選擇

圖 1. 用于組織工程的 3D 生物打印結(jié)構(gòu)^[3]。 

 
 知識(shí)鏈接：

3D 生物打印是 3D 打印的一種延伸，它以增材制造技術(shù)為基礎(chǔ)，可在 X、Y 和 Z 方向控制制造 3D 結(jié)構(gòu)。要形成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)可以使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì) (CAD) 軟件進(jìn)行設(shè)計(jì)，也可以從磁共振成像 (MRI) 或計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT) 等醫(yī)學(xué)圖像中進(jìn)行掃描^[4]。

目前，3D 生物打印已成為一種很有前途的技術(shù)，可用于制造具有定制生物成分和機(jī)械性能的復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)。

應(yīng)用：
(1) 通過(guò)利用這種變革性技術(shù)，可以精確定位生物墨水(包括水凝膠、細(xì)胞和生長(zhǎng)因子)，以創(chuàng)建 3D 體外培養(yǎng)環(huán)境；
(2) 也可以在體外重現(xiàn)天然組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞組成和脈管系統(tǒng)，以創(chuàng)建仿生組織模型；
(3) 還可用于研究疾病機(jī)制、篩選藥物和其他臨床應(yīng)用^[4]。
(4) 此外，隨著誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）衍生細(xì)胞的進(jìn)一步參與，可以建立健康和疾病狀態(tài)下的個(gè)性化組織模型，以定制藥物篩選和治療過(guò)程。
 

• 天然聚合物 (如藻酸鹽、殼聚糖、明膠、膠原蛋白) 有著與人體 ECM 的相似性及其固有的生物活性，但可能在機(jī)械性能上存在限制。
• 合成聚合物 (如聚己內(nèi)酯 PCL、聚乳酸 PLA、聚乙二醇 PEG)，雖然通常在生物學(xué)上是惰性的，但它們機(jī)械性能較強(qiáng)且具有可控的物理化學(xué)性質(zhì) (降解率、擴(kuò)散率、疏水性)^[16]。

• 一定的機(jī)械性能 —————— 能提供支架支撐
• 精確沉積、快速凝固 ———— 提高打印分辨率
• 可降解、無(wú)毒 ——————— 減少細(xì)胞損傷
• 墨水流動(dòng)性 ———————— 保持打印結(jié)構(gòu)
• 生物相容性 ———————— 支持細(xì)胞生長(zhǎng)/發(fā)揮正常功能
• 免疫原性 ————————— 植入體內(nèi)后不引起免疫反應(yīng)

• 物理交聯(lián)是發(fā)生在各種聚合物鏈之間的非共價(jià)鍵相互作用，如疏水、靜電、氫鍵、立體絡(luò)合和主客相互作用，物理交聯(lián)的過(guò)程一般在溫和的生理?xiàng)l件下實(shí)現(xiàn)，但這種交聯(lián)是可逆的^[18]。
• 化學(xué)交聯(lián)的反應(yīng)通過(guò)交聯(lián)劑或者通過(guò)自然形成的共價(jià)鍵實(shí)現(xiàn)，這些鍵的形成可以通過(guò)自由基聚合、酶促或互補(bǔ)基團(tuán)的反應(yīng)來(lái)誘導(dǎo)^[19]�；瘜W(xué)交聯(lián)不可逆，但交聯(lián)劑的選擇很重要，否則可能會(huì)對(duì)細(xì)胞造成一定的損傷^[20]。

 
在生物墨水的交聯(lián)使用中，物理交聯(lián)這類非共價(jià)鍵的交聯(lián)往往不太穩(wěn)定，不完全交聯(lián)可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)坍塌從而失去形狀，因此選擇正確的交聯(lián)方式對(duì)維持模型的穩(wěn)定十分重要。

光交聯(lián)反應(yīng)是目前使用較為廣泛的交聯(lián)方式，這是因?yàn)楣饨宦?lián)不僅交聯(lián)速度快而且產(chǎn)熱較小^[21]。同時(shí)光基生物打印可以通過(guò)光敏材料的光聚合來(lái)實(shí)現(xiàn)，生物墨水只需要與光反應(yīng)基團(tuán)相結(jié)合就可以實(shí)現(xiàn)快速光聚合 (如圖 1)^[22]。目前市面上常用的光反應(yīng)基團(tuán)是甲基丙烯酰基 (Mal)。
 

圖 3. 光交聯(lián)原理^[3]。