高效 MCL 抑制劑S63845應(yīng)用于癌癥研究

什么是細(xì)胞凋亡
 

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象，在多細(xì)胞生物去除不需要的或異常的細(xì)胞中起著必要的作用。正常的細(xì)胞凋亡是在一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控下有序進(jìn)行的，機(jī)體無(wú)炎癥反應(yīng)，且對(duì)整個(gè)機(jī)體的發(fā)育是有利和必須的，但腫瘤細(xì)胞中，這一過(guò)程是被抑制的，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)限制地生長(zhǎng)、繁殖。通過(guò)對(duì)多種癌癥的研究表明，MCL-1蛋白的過(guò)度堆積，可能是腫瘤細(xì)胞細(xì)胞凋亡進(jìn)程被抑制的重要原因。
 

圖1. 細(xì)胞凋亡過(guò)程

研究動(dòng)態(tài)

MCL-1蛋白屬于抑制細(xì)胞凋亡的BCL-2分子家族，它存在于眾多腫瘤中。之前從未有過(guò)該蛋白的抑制劑被合成，而此次發(fā)現(xiàn)的S63845填補(bǔ)了這一項(xiàng)空白。S63845以高親和力特異性結(jié)合MCL-1的BH3結(jié)合槽，通過(guò)激活BAX/BAK依賴(lài)性線(xiàn)粒體凋亡途徑，高效地殺死MCL-1依賴(lài)性癌細(xì)胞，其中包括多發(fā)性骨髓瘤，白血病和淋巴瘤細(xì)胞。
 

圖2. S63845分子式
 

在發(fā)現(xiàn)這一分子后，實(shí)驗(yàn)人員在免疫受損小鼠體內(nèi)移植了多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞H929和AMO1，之后靜脈注射S63845，得到的結(jié)果令人振奮：S63845在H929模型中最大的腫瘤生長(zhǎng)抑制為103%，在AMO1模型中最大的腫瘤生長(zhǎng)抑制為114%，并且在AMO1模型中，S63845注射劑量在25 mg/kg時(shí)，8只小鼠通過(guò)一百天治療有7只小鼠的腫瘤完全消退。
 

通過(guò)進(jìn)一步的研究表明，這一MCL-1蛋白的抑制劑在單獨(dú)或與其他抗癌藥物組合使用時(shí)，對(duì)一些固態(tài)腫瘤細(xì)胞系也同樣有效。更加令人驚喜的是：在藥物作用的有效劑量下，正常細(xì)胞對(duì)S63845完全耐受，未來(lái)的病人在合理使用S63845時(shí)，很可能不需要忍受副作用的痛苦。因此，S63845小分子的發(fā)現(xiàn)，意味著“廣譜抗癌藥物”成為了可能。它或?qū)�幫助制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)出針對(duì)多種癌癥的新型藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1] Letai A, et al. S63845, an MCL-1 Selective BH3 Mimetic: Another Arrow in Our Quiver. Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):834-835.  

[2] Kotschy A, et al. The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models. Nature. 2016 Oct 27;538(7626):477-482.  

相關(guān)產(chǎn)品

S63845

S63845是高效選擇的骨髓細(xì)胞白血病1 (MCL-1) 抑制劑；結(jié)合MCL-1的K_d值為0.19 nM。