首款獲FDA批準(zhǔn)的GPCR導(dǎo)向抗體助力治療偏頭痛

今年五月中旬，F(xiàn)DA 首次批準(zhǔn)了來自安進(jìn) (Amgen) 的產(chǎn)品 Erenumab 用于預(yù)防偏頭痛，成為第一個(gè)且唯一一個(gè)被批準(zhǔn)靶向降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體的全人源單克隆抗體。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛是一種神經(jīng)性疾病，患者大腦中感知痛覺的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會被異常激活，導(dǎo)致頭痛，而 CGRP 是產(chǎn)生痛覺的物質(zhì)之一。CGRP 在全身血管和神經(jīng)末梢中存在，當(dāng)它在神經(jīng)附近釋放時(shí)，會產(chǎn)生痛覺信號。一些研究表明，患者在服用 CGRP 后會引發(fā)偏頭痛，這也側(cè)面證實(shí)了CGRP 在偏頭痛中起到的作用。

Erenumab 是一款全人源的單克隆抗體，能夠有效并特異地結(jié)合人體內(nèi)的 CGRP 受體。在安進(jìn)與諾華的新藥研發(fā)人員開展的臨床試驗(yàn)中，服用 Erenumab 的患者每月的基線偏頭痛發(fā)作天數(shù)降低了2.9天，顯著好于服用安慰劑的患者（降低1.8天），而在安全性方面，Erenumab 與安慰劑相比沒有明顯差異。

以往研究 CGRP 抑制劑的主要方向是小分子化合物，但在一些試驗(yàn)參與者顯示肝酶升高的跡象后這些化合物被放棄，研發(fā)人員開始將視線轉(zhuǎn)移至了抗體。與小分子化合物相比，抗受體抗體具有更短的藥代動力學(xué)（更低頻率給藥），以及更高的免疫原性（更高特異性），但同時(shí)也更容易激活針對靶細(xì)胞的免疫系統(tǒng)，毒性更大。2007年，安進(jìn)公司開始了 CGRP 抗體抑制劑的研發(fā)，最終篩選出了安全可靠的單抗 Erenumab，并于2017年5月向 FDA 提交申請。經(jīng)過一年的嚴(yán)格審查，終于為全球的偏頭痛患者帶來了福音。

另外，今年晚些時(shí)候，來自日本麒麟株式會社 (Kyowa Hakko Kirin) 的 Mogamulizumab ——一種抗 CC-趨化因子受體4 (CCR4) 的抗體——也將有望獲批，用于治療兩種皮膚T細(xì)胞淋巴瘤亞型。有行業(yè)顧問表示，今年將是 GPCR 抗體藥物的里程碑，有數(shù)百種已知的 GPCR 尚未被利用，未來這將是個(gè)巨大的市場，讓我們拭目以待吧。

圖1. 各大藥企在研的 GPCR 抑制劑

M君有話說：

抗體類抑制劑是一個(gè)新的方向，面臨著研發(fā)和生產(chǎn)方面的諸多問題，目前主流的G蛋白偶聯(lián)受體抑制劑仍然是小分子化合物。