國自然熱點(diǎn)課題 | 外泌體與血管生成研究攻略

自2013年“細(xì)胞囊泡運(yùn)輸調(diào)節(jié)機(jī)制”獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后，外泌體作為細(xì)胞外囊泡之一，逐步成為國內(nèi)外科研人員的研究熱點(diǎn)！已有文獻(xiàn)報(bào)道，不同來源的外泌體在不同缺血疾病模型中可修復(fù)血管損傷、促進(jìn)血管新生，從而延緩血管生成障礙疾病的病理進(jìn)程，同時(shí)在疾病病發(fā)及預(yù)后方面也發(fā)揮重要作用，具有很好的臨床應(yīng)用前景。
 

一、什么是外泌體？
 

外泌體（Exosomes）是納米級的細(xì)胞外微小囊泡，可由包括腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等幾乎所有細(xì)胞分泌。同時(shí)，外泌體幾乎存在于所有的體液中，如全血、血漿、尿液、腦脊液、唾液、乳汁、眼淚等。外泌體具有供體細(xì)胞的典型特征，內(nèi)容物包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、遺傳物質(zhì)和小分子代謝物等。

其中，成熟miRNA占外泌體總RNA的近41.7%，在外泌體發(fā)揮功能中具有重要作用。這些特征使外泌體具備良好的生物學(xué)特性，包括生物相容性、穩(wěn)定性、低毒性、低免疫原性和分子貨物的高效交換等，使其成為再生醫(yī)學(xué)和組織工程的主要候選者。特別是在血管生成中的作用已在多種細(xì)胞類型中得到驗(yàn)證，因而在缺血性疾病中具有良好應(yīng)用前景。

圖1 外泌體非編碼RNA在骨相關(guān)疾病中的可能作用機(jī)制[1]
 

外泌體的分離和純化是研究者關(guān)注的問題和難點(diǎn)，因此獲得高純度的外泌體對科研人員的研究工作至關(guān)重要。
 

血管生成（Angiogenesis）是指一個(gè)新的微血管發(fā)展成一個(gè)血流供應(yīng)系統(tǒng)的生理過程，包含多步驟且高度調(diào)節(jié)，對于生長、發(fā)育和修復(fù)受損組織至關(guān)重要。血管生成可能通過兩種機(jī)制發(fā)生，包括芽生和非芽生。血管生成由多種生長因子和信號(hào)通路控制，其發(fā)生與否取決于生物環(huán)境中促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡。

二、什么是血管生成？

圖2 血管生成示意圖（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
 

已有大量研究表明，惡性腫瘤的發(fā)生伴隨著高水平的血管生成。VEGF、Ang-2、FGF、TGF-β、HGF和ET等血管生成因子通過與相應(yīng)的受體結(jié)合，激活相關(guān)的信號(hào)通路，ECs的糖酵解途徑促使TCs遷移和SCs增殖，DLL4和PDGF等信號(hào)通路的激活刺激血管分支和成熟。

因此，針對血管生成相關(guān)信號(hào)通路，可選取適當(dāng)靶點(diǎn)，進(jìn)行腫瘤靶向治療。大分子單抗藥物貝伐單抗能與VEGF結(jié)合，阻止其與VEGFR受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，起到抗血管生成的作用。小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑通過抑制受體信號(hào)通路來阻斷血管生成。重組人血管內(nèi)皮抑制素抑制ECs遷移，阻止血管生成（圖3）。

圖3 血管生成在惡性腫瘤中的作用及靶向治療的策略[5]

三、外泌體促進(jìn)血管生成
 

最近，中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院魏戌研究團(tuán)隊(duì)在《中國病理生理雜志》上發(fā)表綜述型論文《不同干細(xì)胞來源的外泌體促進(jìn)血管形成的研究進(jìn)展》，該團(tuán)隊(duì)獲國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目支柱，基金編號(hào)為82174416。該論文綜述了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞等不同干細(xì)胞來源的外泌體在血管生成中的作用和調(diào)控機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了miRNA介導(dǎo)的機(jī)制。

他們表明，各種干細(xì)胞來源的外泌體在血管生成中的潛力是非常有前景的，進(jìn)一步明確外泌體在血管生成中的功能與機(jī)制，并推進(jìn)相關(guān)臨床研究，將有助于開發(fā)針對血管生成障礙有關(guān)疾病的有效治療策略，從而使外泌體的治療具備理論價(jià)值與實(shí)踐意義。
 

2023年3月27日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)楊寶峰和杜偉杰團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在線發(fā)表題為“Exosomes secreted from cardiomyocytes suppress the sensitivity of tumor ferroptosis in ischemic heart failure”的研究論文，該研究結(jié)果首次揭示了心肌梗死（MI）通過釋放源自心肌細(xì)胞的miR-22-3p富集外泌體來抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡（圖4）。

因此，靶向外泌體介導(dǎo)的心肌細(xì)胞/腫瘤病理通訊可能為基于鐵死亡的抗腫瘤治療提供一種新的途徑。

圖4 MI后心力衰竭導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對脫鐵性死亡脫敏的信號(hào)通路示意圖[6]
 

參考文獻(xiàn)

[1] Li H, Zheng Q, Xie X, et al. Role of exosomal noncoding RNAs in bone-related diseases[J]. Front Cell Dev Biol, 2021, 9:811666.

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[3] Zeng W, Guo L. Research advances in the application of adipose-derived stem cells derived exosomes in cutaneous wound healing[J]. Ann Dermatol, 2021, 33(4):309-317.

[4] Dehghani M, Gaborski TR. Fluorescent labeling of extracellular vesicles[J]. Methods Enzymol, 2020, 645:15-42.

[5] 宗如月,羅新鵬,路小超等.血管生成在惡性腫瘤中作用及靶向治療策略的研究進(jìn)展[J].生命科學(xué), 2022(006):034.

[6] Yuan, Y., Mei, Z., Qu, Z. et al. Exosomes secreted from cardiomyocytes suppress the sensitivity of tumor ferroptosis in ischemic heart failure. Sig Transduct Target Ther 8, 121 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01336-4.