mRNA腫瘤新抗原疫苗可增強(qiáng)晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效

2022年8月15日，美國(guó)Gritstone Bio公司在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為“Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results”的研究論文。
 

這項(xiàng)1/2期臨床研究（NCT03639714）表明，以個(gè)性化、異源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自擴(kuò)增mRNA（sa mRNA）為基礎(chǔ)的新抗原疫苗，可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈、持久且有效的腫瘤新抗原特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，在晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療中表現(xiàn)優(yōu)異。目前，該臨床試驗(yàn)已經(jīng)推進(jìn)到2/3期。
 

腫瘤細(xì)胞中存在著一些能被免疫細(xì)胞所識(shí)別并能激活免疫系統(tǒng)的異常蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)由腫瘤細(xì)胞基因突變所產(chǎn)生，而不存在于正常細(xì)胞中，因此叫做新生抗原（Neoantigen）。新生抗原具有較高的免疫原性，一直被視為腫瘤免疫治療的理想靶點(diǎn)，也因此催生出了一種治療癌癥的新興策略，即個(gè)性化新生抗原免疫療法。  
 

以重組腺病毒等病毒載體為基礎(chǔ)的疫苗策略，能夠誘發(fā)強(qiáng)大的T細(xì)胞反應(yīng)，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是人群中廣泛存在的抗腺病毒抗體可能減弱腺病毒疫苗傳遞抗原引發(fā)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。因此，臨床上通常使用非人類(lèi)腺病毒，如黑猩猩腺病毒（ChAd）來(lái)代替人類(lèi)腺病毒遞送治療藥物。目前使用的mRNA疫苗有兩類(lèi)：非復(fù)制型和自擴(kuò)增型。非復(fù)制mRNA只編碼靶抗原，而自擴(kuò)增mRNA疫苗也編碼病毒的復(fù)制機(jī)制，這可以增加抗原表達(dá)的持續(xù)時(shí)間和水平，增強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。
 

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)以個(gè)性化、異源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒sa mRNA載體為基礎(chǔ)的新抗原疫苗作為主要研究端點(diǎn)，評(píng)估其安全性和耐受性等指標(biāo)。研究對(duì)象包括非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，以及聯(lián)合納武單抗（Nivolumab，抗PD-1單抗）和伊匹單抗（Ipilimumab，抗CTLA-4單抗）的晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（NHP）實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，異源疫苗接種可在NHP中誘導(dǎo)廣泛、持久的CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，這些應(yīng)答可長(zhǎng)期檢測(cè)到，并可在2年后仍持續(xù)提高。

圖1 新型疫苗可誘導(dǎo)NHPs中廣泛、持久的CD8+T細(xì)胞應(yīng)答

在晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了針對(duì)個(gè)性化預(yù)測(cè)的癌癥新抗原的免疫原性，以及深入分析異源疫苗方案引起的T細(xì)胞反應(yīng)。首次在人體中的數(shù)據(jù)顯示，該疫苗方案是安全的，并誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞對(duì)預(yù)測(cè)的患者特異性癌癥新抗原反應(yīng)。
 

1期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性和耐受性，以及確定2期臨床試驗(yàn)的推薦劑量。試驗(yàn)結(jié)果表明，這一個(gè)性化疫苗方案是安全的，耐受性良好，沒(méi)有劑量限制毒性。治療相關(guān)不良事件（TRAEs）超過(guò)10%，包括發(fā)熱、疲勞、肌肉骨骼和注射部位疼痛和腹瀉。嚴(yán)重的TRAE包括發(fā)熱、十二指腸炎、轉(zhuǎn)氨酶升高和甲狀腺功能亢進(jìn)。推薦的2期臨床試驗(yàn)劑量為10^12個(gè)病毒顆粒的ChAd68和30μg的sa mRNA。
 

圖2 1期研究的示意圖

1期臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)包括免疫原性、制造可行性和患者的總生存期（OS）。試驗(yàn)結(jié)果表明，該疫苗的生產(chǎn)是可行的，并且該疫苗可以誘導(dǎo)持久的新抗原特異性CD8 T細(xì)胞應(yīng)答。

圖3 新型疫苗可在晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)

對(duì)參與研究的7名晚期微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS-CRC）患者的跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，有3名仍舊存活，總體存活率為42.9%，表明有多名患者從治療中獲得了持久的益處。此外，探索性生物標(biāo)志物分析顯示，總生存期延長(zhǎng)的患者循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）降低。

圖4 接種新型疫苗改善MSS-CRC患者的總生存期

總而言之，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，個(gè)性化、異源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自擴(kuò)增mRNA（sa mRNA）為基礎(chǔ)的腫瘤新抗原疫苗的安全性和耐受性良好，并可以誘導(dǎo)持久的腫瘤新抗原特異性CD8 T細(xì)胞應(yīng)答，增強(qiáng)晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效，這一成果為提高癌癥疫苗的有效性指明了前進(jìn)方向。
 

參考文獻(xiàn)

Palmer CD, Rappaport AR, Davis MJ, et al. Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 Aug;28(8):1619-1629.