全球范圍內(nèi)生物企業(yè)通用型CAR-T療法研究的進(jìn)展分析

原創(chuàng): Armstrong 文章來(lái)源嗎：醫(yī)藥筆記

從2017年首款CAR-T療法獲批以來(lái)，F(xiàn)DA累計(jì)已經(jīng)批準(zhǔn)6款CAR-T療法，分別是諾華的Kymriah、傳奇/強(qiáng)生的Carvykti、吉利德的Yescarta和Tecartus、百時(shí)美施貴寶的Breyanzi和Abecma。2024年上半年，6款CAR-T療法合計(jì)銷售額20億美元，預(yù)計(jì)全年將超過(guò)40億美元。

CAR-T療法在血液瘤取得了里程碑般的臨床突破，但復(fù)雜的個(gè)體化制備過(guò)程和高額的制備成本，嚴(yán)重限制了CAR-T療法的普及，在支付天花板較低的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)就更是如此。在這種背景下，通用型CAR-T替代自體CAR-T的系統(tǒng)性優(yōu)勢(shì)就尤為明顯，可以批量化制備，成本更低且患者無(wú)需等待。

然而盡管優(yōu)勢(shì)明顯潛力巨大，通用型CAR-T療法的道路卻充滿挫折，這其中宿主抗移植物反應(yīng) （HvGR）是亟待解決的痛點(diǎn)，它會(huì)導(dǎo)致通用型CAR-T緩解持久度差的問(wèn)題。具體而言，通用型CAR-T由于采用了異體來(lái)源的T細(xì)胞，給藥治療后會(huì)引起患者的T細(xì)胞、NK細(xì)胞攻擊異體的CAR-T細(xì)胞，導(dǎo)致通用型CAR-T被排異，從而影響療效。

多家生物技術(shù)公司通過(guò)結(jié)合多種不同策略來(lái)嘗試攻克HvGR，目前仍在探索中。大多公司的uCAR T品種選擇先從CD19這個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)始，可能是因?yàn)橥庵苎狟細(xì)胞表達(dá)CD19，有利于促進(jìn)擴(kuò)增。

截至目前，全球范圍內(nèi)有多家Biotech聚焦開(kāi)發(fā)通用型CAR-T療法。

附表 全球范圍內(nèi)布局通用型CAR-T療法的代表企業(yè)

Caribou Biosciences通過(guò)逐步優(yōu)化，目前主要形成了5種編輯策略，包括敲除TCR、B2M、PD-1，B2M基因中特異性插入B2M-HLA-E肽融合基因，削弱T細(xì)胞和NK細(xì)胞的識(shí)別和排斥。

盡管采用更大劑量的清淋預(yù)處理方案（環(huán)磷酰胺【60毫克/千克/天，連續(xù)2天】和氟達(dá)拉濱【25毫克/平方米/天，連續(xù)5天】），Caribou Biosciences的首發(fā)管線CB-010在B-NHL上取得了94%的ORR和69%的CR，但是仍有多例患者在6個(gè)月之內(nèi)復(fù)發(fā)，表明該通用型CAR-T的緩解持久性仍然需要更好的解決。

Sana Biotechnology也是通用型CAR-T領(lǐng)域的主要玩家，首發(fā)管線SC291處于1期臨床階段。

SC291的初步臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，4例可評(píng)估患者2例達(dá)到CR，1例達(dá)到PR，1例SD，但其中PR和SD的患者均很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)和/或疾病進(jìn)展。另外，因?yàn)橛^察時(shí)間太短，療效持續(xù)時(shí)間尚不得而知。另外，還有也沒(méi)有看到其uCAR T的擴(kuò)增數(shù)據(jù)，不知是否可以有效抵抗宿主免疫細(xì)胞的排異。

還有CRISPR Therapeutics的通用型CD19 CAR-T，其通用型的CTX110的數(shù)據(jù)來(lái)看，整體CR率較低，DoR應(yīng)該也不如自體CAR-T。

從早期的擴(kuò)增數(shù)據(jù)來(lái)看，CAR拷貝數(shù)的峰值相對(duì)自體CAR-T也較低。

Poseida的通用型BCMA CAR-T敲除了B2M、TCR，目前處于1b期臨床階段。

P-BCMA-ALLO1的CR相比于同類競(jìng)品仍然比較低，且mDoR只有不到8個(gè)月（232天），而自體的Abecma和Carvykti分別為11.0個(gè)月和21.8個(gè)月。

此外，Allogene的通用型BCMA CAR-T療法ALLO-715也表現(xiàn)出類似的特點(diǎn)，在3.2X108劑量組中，24個(gè)患者的CAR-T中位峰值只有6419拷貝/ug gDNA，擴(kuò)增遠(yuǎn)低于自體CAR-T，mDoR為8.3個(gè)月，與Poseida類似，但均遠(yuǎn)低于自體CAR-T。

可以看到，各家Biotech的通用型CAR-T往往表現(xiàn)出療效較弱、持久性差、容易復(fù)的問(wèn)題。雖然采用了一系列避免HvGR的策略，整體上看持久性仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

國(guó)內(nèi)biotech也在通用型CAR-T領(lǐng)域不斷耕耘和探索，比如，近期邦耀生物在Cell期刊發(fā)表了通用型CAR-T治療自免疾病的IIT臨床數(shù)據(jù)，治療3例硬皮病(一種自身免疫性疾病）患者，并取得初步療效�？茲�(jì)藥業(yè)也將在今年ASH會(huì)議上披露其通用型CAR-T候選產(chǎn)品CT0590的初步臨床數(shù)據(jù)，意味著可能在通用型CAR-T技術(shù)上已經(jīng)取得了一些進(jìn)展。根據(jù)公開(kāi)信息，科濟(jì)藥業(yè)的THANK-uCAR為一種差異化的通用型CAR-T技術(shù)。常規(guī)通用型CAR-T會(huì)普遍敲除B2M，以克服宿主T細(xì)胞對(duì)通用型CAR-T的HvGR，但B2M的敲除會(huì)引起宿主NK細(xì)胞對(duì)通用型CAR-T的HvGR，THANK-uCAR技術(shù)，采用同時(shí)表達(dá)NKG2A CAR的方式殺傷激活的NK細(xì)胞，從而減少NK細(xì)胞對(duì)通用型CAR T的殺傷。