化合物庫虛擬篩選方法在高通量篩選(HTS)中的應(yīng)用

盡管全球庫存化合物的數(shù)量 (現(xiàn)在約為 1,900 萬) 每年僅增長百分之幾，但按需定制化合物數(shù)量幾乎呈指數(shù)增長，目前按需定制化合物的需求量已經(jīng)增長至數(shù)百億個(gè)分子，數(shù)年后將達(dá)到 10¹¹- 10¹² 數(shù)量級(jí) (圖 1A)。如果能夠針對(duì)化學(xué)空間進(jìn)行有效的挖掘必定能夠發(fā)現(xiàn)更多有價(jià)值的藥物。預(yù)知到其中蘊(yùn)藏的巨大前景，MCE  基于經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的化學(xué)反應(yīng)規(guī)則和高質(zhì)量的 4 萬余種庫存分子砌塊，依托強(qiáng)大的計(jì)算能力，選擇合適的反應(yīng)方案后 (圖 1B)，構(gòu)建了具有 4 千多萬個(gè)分子的虛擬組合化合物庫。

圖 1. 組合化學(xué)探索無限化學(xué)空間^[1][2]。

A. 按需定制化合物增長需求量 (NPMI 分析); B. 虛擬組合化合物庫反應(yīng)規(guī)則舉例。

具備類藥性的化合物不一定能成為藥物，但是在理化性質(zhì)上具備極高的成為藥物的可能性。MCE 計(jì)算化學(xué)團(tuán)隊(duì)充分考慮化合物的類藥性，剔除了虛擬組合化合物庫中所有不符合“Lipinski”五原則 (MW<500 g/mol、HBD<5、HBA<10、LogP<5、RB<10、PSA<140 Å) 的分子。除此之外，庫中分子經(jīng)進(jìn)一步過濾篩選(MedChem/REOS Filter)，剔除了不合適的化學(xué)結(jié)構(gòu) (如泛測(cè)定干擾/PAINS 化合物)，避免“目標(biāo)錯(cuò)誤”。

化合物庫的分子結(jié)構(gòu)多樣性是實(shí)現(xiàn)其生物活性多樣性的基礎(chǔ)，MCE 計(jì)算化學(xué)團(tuán)隊(duì)詳細(xì)分析了虛擬組合化合物庫的 BMS 骨架及谷本相似度，優(yōu)選分子組成虛擬類藥多樣庫。最后，化學(xué)合成團(tuán)隊(duì)基于一鍋法平行反應(yīng)對(duì)庫中分子進(jìn)行合成驗(yàn)證。舍棄低效的反應(yīng)方案后，計(jì)算化學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)虛擬類藥多樣庫進(jìn)行迭代優(yōu)化，最終得到了可以滿足 85% 以上可合成性 (SAscore<6) 的 1,000 萬虛擬類藥多樣庫 (HY-L912V)。庫中分子預(yù)測(cè) 1-2 步化學(xué)反應(yīng)即可獲得，適于高通量合成，大型虛擬篩選/AI 篩選利器！優(yōu)中擇優(yōu)的 5 萬虛擬類藥多樣庫 (HY-L910V) ，具有 4.67 萬種 BMS 骨架，廣泛的化學(xué)空間，將呈現(xiàn)多樣性的生物學(xué)效應(yīng)。

圖 2. MCE MegaUni 類藥多樣庫建庫流程。 

傳統(tǒng)的高通量篩選需要在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)對(duì)大量化合物進(jìn)行生物活性篩選，實(shí)驗(yàn)及設(shè)備操作繁瑣，成本較高。相較之下，虛擬篩選則是通過計(jì)算機(jī)模擬和預(yù)測(cè)的方法，在大量化合物數(shù)據(jù)庫中篩選出具有潛在生物活性的化合物，能夠大大加速藥物研發(fā)過程，減少實(shí)驗(yàn)成本和研發(fā)周期 (圖 3)。隨著 AlphaFold 時(shí)代的到來，越來越多的蛋白結(jié)構(gòu)已被精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)到，基于蛋白結(jié)構(gòu)的虛擬篩選方法已突破禁錮，在新藥研發(fā)領(lǐng)域受到越來越多科研人員的青睞�；�合物數(shù)據(jù)庫作為虛擬篩選的重要工具，同樣決定了小分子藥物研發(fā)的速度和質(zhì)量。定制類藥多樣庫，全新分子結(jié)構(gòu)，新型苗頭物藍(lán)海，虛擬篩選/AI 篩選的不二選擇！

圖 3. 高通量篩選與虛擬篩選周期和成本對(duì)比^[3]。

▐ 關(guān)于 MCE  
MCE 可提供活性化合物庫、類藥多樣性庫、虛擬篩選數(shù)據(jù)庫等 200 余種化合物庫，化合物總數(shù)約 2,600 萬，相關(guān)產(chǎn)品推薦如下：

參考文獻(xiàn)：
[1] Irwin, John J, et al. ZINC20-A Free Ultralarge-Scale Chemical Database for Ligand Discovery. J Chem Inf Model. 2020 Dec 28;60(12):6065-6073.

[2] Hoffmann T, Gastreich M. The next level in chemical space navigation: going far beyond enumerable compound libraries. Drug Discov Today. 2019 May;24(5):1148-1156.

[3] Nazarova AL, Katritch V. It all clicks together: In silico drug discovery becoming mainstream. Clin Transl Med. 2022 Apr;12(4):e766.