白細(xì)胞介素IL-15新藥分類及國(guó)內(nèi)外研究情況匯總

國(guó)內(nèi)外圍繞IL-15的開發(fā)的新藥品種主要包括重組細(xì)胞因子、基因工程細(xì)胞療法、細(xì)胞因子溶瘤病毒、IL-15超激活復(fù)合物、靶向IL-15的蛋白質(zhì)等。

1，重組細(xì)胞因子
rhIL-15（北京凱因，全球I期）

KW-007，一種注射用重組人白細(xì)胞介素15（rhIL-15），主要適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤等。目前共開展6項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，已完成5項(xiàng)，其中， 2019年rhIL-15在晚期實(shí)體瘤患者中Ia期臨床試驗(yàn)正在開展。

PEG- rhIL-15（Nektar Therapeutics| Pfizer Inc.| Merck全球臨床2/3期）

NKTR 255，一種重組人IL-15的PEG綴合物，是一種靶向 IL-15 通路以激活人體先天性和適應(yīng)性免疫的生物制劑，即IL-15受體激動(dòng)劑。通過IL-15受體復(fù)合物的最佳結(jié)合，旨在激活I(lǐng)L-15通路，并在不誘導(dǎo)抑制性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的情況下擴(kuò)增功能優(yōu)越的自然殺死細(xì)胞和促進(jìn)記憶CD8+T細(xì)胞的存活和擴(kuò)增。Nektar Therapeutics公司具有聚乙二醇化技術(shù)平臺(tái)及多款聚乙二醇藥物產(chǎn)品線。已開展臨床試驗(yàn)6項(xiàng)，主要用于治療復(fù)發(fā)性或難治性 B 細(xì)胞惡性腫瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌以及恢復(fù)淋巴細(xì)胞。其中，一項(xiàng)在復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中的2/3期研究正在開展。

2.新型免疫治療因子
IL-15突變蛋白

Cugene正在開發(fā)一種基于可信賴的靶點(diǎn)生物學(xué)的精準(zhǔn)免疫治療設(shè)備，通過利用包括基于細(xì)胞因子的TILKine™和VitoKine多產(chǎn)品平臺(tái)在內(nèi)的獨(dú)特精準(zhǔn)工程化技術(shù)來改善患者的生活�；�于2種平臺(tái)已開發(fā)的兩款工程化IL-15突變蛋白，目前均在臨床前研究階段。

腫瘤選擇性IL-15

Xilio利用其專有的“地理精確解決方案”（GPS）平臺(tái)，改造強(qiáng)效癌癥免疫療法，使其在腫瘤部位選擇性地釋放免疫系統(tǒng)的力量，將療效最大化，同時(shí)降低與某些免疫腫瘤學(xué)療法相關(guān)的顯著毒性。該公司已建立了一條全資、腫瘤選擇性、基于GPS平臺(tái)的細(xì)胞因子和檢查點(diǎn)抑制劑候選產(chǎn)品管線，其中，腫瘤選擇性IL-15（XTX401），目前在臨床前研究階段。

3.細(xì)胞治療（IL-15替代物）
CAR-NKT（Athenex，全球I期）

前期是Kuur Therapeutics公司開發(fā)，基于Kuur的CAR-NKT平臺(tái)構(gòu)建。2021年被Athenex收購(gòu)，Kuur獲得1.15億美元的里程碑付款。
 

KUR-501是一款靶向GD2的 CAR-NKT 細(xì)胞療法，也被設(shè)計(jì)用于通過分泌細(xì)胞因子IL-15來解決當(dāng)前CAR免疫細(xì)胞治療的關(guān)鍵局限性。針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤（R/R HRNB），處于I期GINAKIT2臨床試驗(yàn)（NCTO3294954）中。2023年，因一名年輕的男性患者死亡，F(xiàn)DA強(qiáng)制暫停臨床。公司正在制定一項(xiàng)安全風(fēng)險(xiǎn)緩解計(jì)劃，以支持重新開放臨床試驗(yàn)。
 

KUR-502是一款靶向CD19同種異體CAR-NKT療法，針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤和白血病。2022年，公布的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示較好的有效性。
 

KUR-503是一種靶向GPC3同種異體 CAR-NKT細(xì)胞產(chǎn)品，用于治療肝細(xì)胞癌（HCC），將于2023年上半年啟動(dòng)IND。
 

CAR-T（Adecet，全球I期）

ADI-001 是針對(duì)CD20的研究性療法，用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞NHL。2022年報(bào)告的I期臨床研究數(shù)據(jù)表現(xiàn)出 75%ORR和69%CR，具有良好的安全性和耐受性。在既往自體抗CD-19 CAR T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者中的2期臨床顯示出100%的ORR和CR。計(jì)劃2023年下半年啟動(dòng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。
 

ADI-002，一種GPC3 CAR-γδ T產(chǎn)品，目前在臨床前研究階段。

TILs（Obsidian Therapeutics, Inc. 全球I期）

OBX-115是一種新型的工程化腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法，使用Obsidian專有的 cytoDRIVE平臺(tái)來控制其治療中的蛋白質(zhì)功能。具有調(diào)節(jié)膜結(jié)合的IL-15，同時(shí)提高細(xì)胞對(duì)抗實(shí)體瘤的功效和持久性。旨在消除同時(shí)使用IL-2治療的需要，而傳統(tǒng)的TILs具有毒性并需要昂貴的IL-2治療。2022年在成人轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中I 期研究正在開展。

T細(xì)胞療法
PRIME IL-15 （Repertoire Immune Medicines, Inc. 全球I期）

PRIME IL-15 (RPTR-147)是一種新型自體、非基因修飾的多克隆T細(xì)胞治療候選物，裝載有IL-15Fc納米凝膠。依據(jù)DEPLOY平臺(tái)，采用將IL-15與PRIME T細(xì)胞結(jié)合的納米凝膠技術(shù)，將IL-15與PRIME T細(xì)胞結(jié)合，形成一種IL-15納米凝膠。2019年開展一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT03815682），用于治療實(shí)體瘤、淋巴瘤。但目前已終止，原因暫不詳。

另有RPTR-147-1、RPTR-147-2產(chǎn)品，信息暫不詳。

TRQ-1501（Torque Therapeutics, Inc. 全球I/II期）

TRQ-1501（Deep IL-15）是一種研究性免疫細(xì)胞療法，由患者自身的T細(xì)胞產(chǎn)生，該細(xì)胞可以靶向多種腫瘤相關(guān)抗原（PRAME，WT-1，SSX2，Survivin，NY-ESO-1）并加載與Deep IL-15（IL-15細(xì)胞因子的多聚體）錨定在T細(xì)胞表面。新型Deep-Primed T細(xì)胞療法啟動(dòng)和激活可靶向多種腫瘤抗原的T細(xì)胞，并且其表面加載了免疫刺激藥物，深入腫瘤微環(huán)境，激活免疫應(yīng)答。目前在臨床1/2期，用于治療實(shí)體瘤、淋巴瘤。
 

紅細(xì)胞療法（Rubius Therapeutics, Inc. 全球II期）

RTX-240是一款“現(xiàn)貨型”的、同種異體的、工程化共表達(dá)4-1BBL和IL-15TP的紅細(xì)胞療法；旨在通過刺激4-1BB和IL-15通路，激活并擴(kuò)增T細(xì)胞和NK細(xì)胞的適應(yīng)性和先天性免疫，以產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。RTX-240的開發(fā)基于Rubius公司的RED PLATFORM®平臺(tái)。“現(xiàn)貨型”紅細(xì)胞療法的制備流程包括：從單個(gè)健康的O型血的志愿者體內(nèi)收集CD34+造血干細(xì)胞，通過病毒載體轉(zhuǎn)染技術(shù)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行基因改造，之后對(duì)細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增和定向分化，使其分化為成熟的無核紅細(xì)胞，最終制成細(xì)胞治療產(chǎn)品。由于沒有細(xì)胞核，治療性紅細(xì)胞不存在異體排斥現(xiàn)象，具有更廣的患者適用性，也不需要擔(dān)心編輯過的基因?qū)θ梭w產(chǎn)生影響。
 

2020年在實(shí)體瘤患者中開展一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)，Rubius為節(jié)省開支，目前已終止試驗(yàn)。Rubius市值從18億美元跌至1300萬美元，最終在裁員、縮減研發(fā)管線、轉(zhuǎn)型新平臺(tái)等努力后，2023年宣布公司將進(jìn)行清算和解散。
 

4.細(xì)胞因子溶瘤病毒
重組人IL12/15-PDL1B單純皰疹I(lǐng)型溶瘤病毒（Virogin Biotech Ltd. / 中生復(fù)諾健，全球II期）

VG161 (重組人IL12/15-PDL1B單純皰瘆I型溶瘤病毒注射液（Vero細(xì)胞））是一款新型抗腫瘤免疫增強(qiáng)型!型單純皰疹溶瘤病毒，用于實(shí)體瘤治療。它同時(shí)攜帶IL12、 IL15 和IL15 受體a亞基（IL15/15RA）和PD-L1阻斷肽(PDL1B）的基因，是全球首個(gè)可實(shí)現(xiàn)一個(gè)病毒表達(dá)4個(gè)具有協(xié)同性抗腫瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。VG161是中生復(fù)諾健基于SYNERLYTIC自研技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的首款產(chǎn)品，通過局部溶解腫瘤和系統(tǒng)性激活抗腫瘤免疫發(fā)揮作用。VG161在中國(guó)開展的臨床研究中取得較積極的效果，2023年美國(guó)FDA授予VG161孤兒藥資格，主要用于治療肝內(nèi)膽管癌（ICC）。

另一家江蘇金迪克也在開發(fā)，在臨床前研究階段。其它不詳。

重組人IL12/15單純皰疹I(lǐng)型雙調(diào)控溶瘤病毒（中生復(fù)諾健，全球I期）

VG201（VG2025，重組人IL12/15單純皰疹I(lǐng)型雙調(diào)控溶瘤病毒注射液）是基于轉(zhuǎn)錄與翻譯雙重調(diào)控 （TTDR）機(jī)理的潛在"first-in-class“溶瘤病毒在研產(chǎn)品。復(fù)諾健獨(dú)家的TTDR病毒骨架通過對(duì)病毒復(fù)制必要基因的調(diào)控而非刪除，來實(shí)現(xiàn)病毒的腫瘤特異性溶瘤作用。VG201還搭載了多個(gè)外源基因，以期協(xié)同激活先天性及適應(yīng)性抗腫瘤免疫。2022年一項(xiàng)在晚期惡性實(shí)體瘤患者I 期臨床研究正在招募。

5.工程菌微生物療法（Actym Therapeutics, Inc.）

ACTM-838屬于主打STACT候選藥物，該藥物編碼了IL-15和一種工程化的STING變體，屬于一種減毒鼠傷寒沙門氏菌療法，可將活性成分直接遞送到駐留于腫瘤的免疫細(xì)胞。STACT免疫療法平臺(tái)，是一種經(jīng)靜脈給藥、可編程、無嚴(yán)重毒性、基于微生物的治療模式，它可以在腫瘤中自然富集，可以作為單一載體特異性遞送有效載荷組合。2023年初Actym公司完成了3400萬美元的A輪融資，以推進(jìn)基于這一平臺(tái)的免疫療法的開發(fā)。目前ACTM-838在臨床前研究階段。

6.融合蛋白
細(xì)胞因子+抗體
IL-15-Fc（江蘇奧賽康，全球I期）

ASKG-315，一種重組人IL-15前藥-Fc融合蛋白，是細(xì)胞因子前藥技術(shù)平臺(tái)SmartKine孵化的首個(gè)細(xì)胞因子類藥物。ASKG315在正常的系統(tǒng)循環(huán)中主要以完整的前藥形式存在，可以避免系統(tǒng)水平的“cytokine sink”，可在腫瘤微環(huán)境中被定點(diǎn)激活，從而刺激NK細(xì)胞和Teff細(xì)胞的擴(kuò)增和激活，提高藥物療效的同時(shí)可顯著降低系統(tǒng)毒性。2022年兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開展。

IL-15+PD-1抗體融合蛋白（AskGene Pharma, Inc./江蘇奧賽康，全球I期）

ASKG-915，一種PD-1抗體/IL-15前藥雙功能融合分子，是公司前藥技術(shù)平臺(tái)SmartKine孵化的首個(gè)抗體-細(xì)胞因子融合蛋白。ASKG-915在正常的系統(tǒng)循環(huán)中以完整的前藥形式存在，可通過PD-1抗體實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向性，并通過公司專利技術(shù)實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位被局部激活，從而刺激免疫細(xì)胞的擴(kuò)增和激活，在提高藥物療效的同時(shí)可顯著降低系統(tǒng)毒性。SmartKine在細(xì)胞因子上加入了掩蔽蛋白，只有在腫瘤微環(huán)境中才會(huì)釋放，從而保證了安全性。2022年已在美國(guó)開展臨床試驗(yàn)，2023年在中國(guó)用于晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得受理（CXSL2300116）。2022年奧賽康前三季度研發(fā)費(fèi)用達(dá)3.90億元，同比增長(zhǎng)58.95%。截至目前，已有8款1類新藥在研。
 

IL-15+抗體+抗體（三特異性）融合蛋白

為了解決在冷凍-解凍過程中潛在的活力和/或活性丟失以及體內(nèi)缺乏持久性等細(xì)胞治療中這些特有的問題，GT Biopharma公司開發(fā)特有的三特異性NK細(xì)胞結(jié)合 (TriKE)平臺(tái)和四特異性NK細(xì)胞結(jié)合 (TetraKEs)平臺(tái)�；�于TriKE平臺(tái)的候選產(chǎn)品是一種蛋白質(zhì)免疫結(jié)合器，與NK細(xì)胞結(jié)合，并以腫瘤細(xì)胞為靶點(diǎn)，而同一種TriKE蛋白會(huì)刺激NK細(xì)胞生長(zhǎng)因子IL-15，從而顯著增加針對(duì)腫瘤免疫治療的細(xì)胞數(shù)量。

新型融合蛋白
蛋白復(fù)合物（超級(jí)激動(dòng)劑）
IL-15/IL-15Rα融合蛋白

此類產(chǎn)品為一種白細(xì)胞介素15（IL-15）蛋白復(fù)合物，由可溶性融合蛋白（I）和（II）組成，其中，（I）為IL-15多肽或其功能性片段，（II）為IL-15Rα多肽或其功能性片段。相關(guān)在研產(chǎn)品如下：

① NIZ985（Heterodimeric interleukin 15，諾華，全球I期）是IL-15和IL-15Rα的重組異二聚體形式，一種「超級(jí)激動(dòng)劑」，能夠增強(qiáng) IL-15/IL-15Rα 信號(hào)通路，同時(shí)降低潛在的炎癥反應(yīng)。該治療方式目前已開展臨床I期，還沒有在大量的胰腺癌患者中進(jìn)行測(cè)試。

② SHR 1501（恒瑞，全球II期），是一款I(lǐng)L-15融合蛋白，通過刺激體內(nèi)T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖，發(fā)揮調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)清除體內(nèi)異物(如腫瘤)的作用。該產(chǎn)品主要在研適應(yīng)癥為膀胱癌。目前全球最高研發(fā)狀態(tài)在臨床II期。

③ Nanrilkefusp alfa（以前稱為SOT101）（SO-C101，SCTbio as | Merck & Co., Inc， 全球II期）是IL-15和IL-15受體αsushi+結(jié)構(gòu)域的融合蛋白，一種 IL-2/IL-15 Rβγ 超激動(dòng)劑。是SOTIOIL-15技術(shù)平臺(tái)的主要候選者。2019年開展臨床I期，2022年正在開展臨床II期。SCTbio as公司的產(chǎn)品還有SOT201，是由PD-1抗體和蛋白復(fù)合物組成，其中IL-15經(jīng)過突變降低了和IL-15Rβγ的親和力。SOT201使用了IgG4-Fc，具備較弱的ADCP活性，能夠增加半衰期。其它信息暫不詳。

蛋白復(fù)合物+抗體（雙特異性蛋白）
IL-15/IL-15Rα+抗CTLA-4抗體融合（全球II期）

JK 08（Salubris Biotherapeutics, Inc. 全球II期），一種IL-15/IL-15Rα復(fù)合物與抗CTLA-4抗體的融合蛋白，靶向 CTLA-4 的 IL-15 抗體融合蛋白。JK08通過CTLA-4抗體結(jié)構(gòu)域引導(dǎo)IL-15的有效免疫刺激，用于T調(diào)節(jié)細(xì)胞耗竭和逆轉(zhuǎn)可能導(dǎo)致癌癥進(jìn)展的免疫抑制。主要用于實(shí)體瘤，正在準(zhǔn)備臨床。信立泰生物治療公司SalubrisBio于2023年3月宣布獲得中國(guó)深圳信立泰制藥的3500萬美元融資。

IL-15Rα/IgG1 Fc融合蛋白（申請(qǐng)上市）

ALT-803，是一種新型重組二聚體蛋白復(fù)合物生物制品，以IL-15為基礎(chǔ)進(jìn)行改良和重組，由與IL-15受體α/IgG1 Fc融合蛋白結(jié)合的IL-15突變體（IL-15N72D）組成，通過與βγ-T細(xì)胞受體結(jié)合直接刺激CD8 + T細(xì)胞和NK細(xì)胞，同時(shí)避免刺激T-regs（T調(diào)節(jié)細(xì)胞）。ALT-803是一種IL-15超激動(dòng)劑。將半衰期從4h提高到長(zhǎng)達(dá)25h。在藥效強(qiáng)度和藥代動(dòng)力學(xué)等方面出現(xiàn)重大改善。其原研機(jī)構(gòu)Altor BioScience Corp.在申請(qǐng)上市階段，預(yù)計(jì)2023年5月獲批上市，將藥物與卡介苗一起使用，以治療伴或不伴有Ta或T1疾病的BCG無反應(yīng)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）原位（CIS）患者。國(guó)內(nèi)北科生物在研，目前在臨床3期。

IL-15Rα/IgG1 Fc+αPD-L1融合

ALT -809在ALT -803的基礎(chǔ)上直接把PD-L1抗體的scFv融合到IL-15RαSushi-Fc的N端，中間沒有l(wèi)inker，不知道是否影響了IL-15的親和力。另外N-809使用了IgG1-Fc，是對(duì)稱性的三功能融合蛋白。暫無其它詳細(xì)信息。

IL15/IL15Rα-Fc+ LAG3抗體Fc片段融合

LAG3-targeted IL15 Fc fusion proteins (Xencor，inc. )，一種靶向的異源二聚體Fc融合蛋白，其包含IL15/IL15RαFc融合蛋白和LAG3抗體片段Fc融合蛋白。目前在臨床前研究階段。

三聯(lián)、四聯(lián)蛋白復(fù)合物（HCW Biologics Inc. 全球II期）

TOB™平臺(tái)是一個(gè)專有的免疫治療藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，利用這種模塊化、可調(diào)的技術(shù)，開發(fā)出新型的免疫治療候選產(chǎn)品，能夠激活和瞄準(zhǔn)期望的免疫反應(yīng)，同時(shí)阻止不必要的免疫抑制活動(dòng)。HCW公司基于其TOBI™ 平臺(tái)開發(fā)了幾種三聯(lián)激動(dòng)劑和四聯(lián)激動(dòng)劑等。

7.疫苗

Anti-interleukin-15-vaccine(Center For Genetic Engineering And Biotechnology，全球I期)，一種治療性疫苗，正在開發(fā)，目前在臨床I期。暫無詳細(xì)信息。

8.合成多肽

BNZ-1（Bioniz Therapeutics, Inc./ Equillium, Inc. II期），一種細(xì)胞因子IL-2、IL-9和IL-15的選擇性抑制劑，是一種新型免疫調(diào)節(jié)藥物候選物，PEG化肽拮抗劑。目前在臨床II期。

EQ102（Equillium, Inc.I期）為IL-15和IL-12多細(xì)胞因子抑制劑，能同時(shí)阻斷這兩種細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路。目前正在I期。

BNZ-2（Bioniz Therapeutics, Inc），一款I(lǐng)L-15和IL-21選擇性抑制劑。正準(zhǔn)備I期。

9.單雙抗

以IL-10為靶點(diǎn)的單抗及雙抗類藥物目前均在研發(fā)，暫無上市，暫不闡述此類產(chǎn)品詳細(xì)

逐典提供具有超高活性的細(xì)胞因子IL-15

L-15 Pro是通過精準(zhǔn)分子設(shè)計(jì)得到的超高活性L-15，生產(chǎn)中解決了1L-15穩(wěn)定性差，容易形成異構(gòu)體的問題，純化過程不依賴反相層析，溶波中更加穩(wěn)定。IL-15Pro對(duì)IL-15受體親和力比野生型提高100倍以上，對(duì)NK細(xì)胞增殖能力提高20倍。

逐典白介素15(IL-15)特點(diǎn)：

1.高活性，對(duì)細(xì)胞刺激效果更好

2.不容易形成異構(gòu)體，批間使用更穩(wěn)定

3.高純度，特異性更強(qiáng)

4.無動(dòng)物源，減小外源病毒引入風(fēng)險(xiǎn)

5.GMP級(jí)別和科研級(jí)別均可提供

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：

1. SDS-PAGE和SEC-HPLC純度測(cè)定

 

非還原及還原的SDS-PAGE 顯示蛋白分子量約15kDa(左)，未見雜蛋白活性數(shù)據(jù);SEC-HPLC尺寸排阻色譜顯示高純度，無聚集體產(chǎn)生(右)

2. IL-15 Pro結(jié)合活性測(cè)定

 

SPR結(jié)果顯示，IL-15Pro對(duì)IL-15受體親和力提高100倍人源CD122(IL-15R-beta)與IL-15Pro的Kd=0.51nM

3. IL-15 Pro細(xì)胞活性測(cè)定

 

IL-15 Pro對(duì)NK細(xì)胞(NK92)的增殖能力能夠提高20倍