24種中性粒細胞來源的細胞因子及功能

中性粒細胞表達/產(chǎn)生促炎/抗炎細胞因子、趨化因子、免疫調(diào)節(jié)細胞因子、TNF超家族成員和血管生成/纖維化因子等多種細胞因子。
 

隨著技術(shù)提升，研究確定其產(chǎn)生的細胞因子也越多、越明確，越有助于了解中性粒細胞在不同類型炎癥過程中的地位。
 

通常，中性粒細胞組成或在微環(huán)境刺激激活后表達和產(chǎn)生細胞因子。其上游刺激因素包括集落刺激因子和細胞因子受體、G 蛋白偶聯(lián)、Fcγ、補體受體和PRR等。
 

除了趨化因子，促炎細胞因子也是中性粒細胞行使其快速免疫響應(yīng)作用的重要部分。已知人和小鼠中性粒細胞產(chǎn)生或表達的細胞因子包括：

小鼠	人
IL-1α	+	+
IL-1β	+	+
IL-1Ra	+	+
IL-4	+	+
IL-6	+	+
IL-10	+	+
IL-12	+	+
IL-17	+	+
IL-18	+	+
IL-21	+	+
IL-22	+	+
IL-23	+	+
IL-27	–	+
IFN-β	+	+
IFN-γ	+	+
TGF-β	+	+
G-CSF	+	+
M-CSF	+	+
TNF-α	+	+
APRIL	+	+
BAFF	+	+
MIF	+	–
TSLP	–	+
SCF	–	+

IL-1β

IL-1β是經(jīng)典的炎性細胞因子，例如在肥胖等全身性炎癥中，脂肪組織能夠產(chǎn)生高水平TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8，導(dǎo)致中性粒細胞的擴張。

不過中性粒細胞同樣能夠依賴于與脂肪細胞的相互作用以表達IL-1β。

在脂肪細胞功能障礙的早期階段，最初的炎癥反應(yīng)的特征是中性粒細胞浸潤到脂肪組織中。脂肪組織的慢性低度炎癥則進一步導(dǎo)致中性粒細胞的活化。

肥胖個體的中性粒細胞呈現(xiàn)活化表型，表現(xiàn)為血漿中髓過氧化物酶和中性粒細胞彈性蛋白酶濃度升高，CD66b表達增加。激活的中性粒細胞通過刺激NF-κB信號通路，增加IL-1β的表達。
 

 

Cells

此外，來自脂肪細胞溶脂的游離脂肪酸也可以吸引中性粒細胞并刺激它們產(chǎn)生更多的IL-1β，從而激活其他脂肪細胞和免疫細胞。

在關(guān)節(jié)炎模型中，免疫復(fù)合物激活的中性粒細胞發(fā)生基因表達變化并產(chǎn)生IL-1β，IL-1β激發(fā)常駐滑膜組織細胞（如成纖維細胞樣滑膜細胞）進一步產(chǎn)生吸引中性粒細胞的趨化因子，造成中性粒細胞功能擴增。

IL-6

中性粒細胞能夠表達或者產(chǎn)生IL-6，實現(xiàn)其后續(xù)影響巨噬細胞的功能。例如在肥胖炎癥中，IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動脂肪組織巨噬細胞的自我更新和選擇性激活。

一方面IL-6/IL-4Rα信號通路能中和巨噬細胞的增殖，通過IL-4Rα介導(dǎo)對巨噬細胞的抗炎作用；

另一方面，IL-6還可以獨立于IL-6/IL-4Rα軸介導(dǎo)巨噬細胞向M2樣極化和增殖。

同時，IL-6可以增加IL-10的產(chǎn)生。

在自身免疫性疾病中，一定比例的中性粒細胞表現(xiàn)出IL-6的表達上調(diào)。例如在狼瘡腎炎中，中性粒細胞可以通過SLC7A11提供IL-6以促進B細胞的鐵死亡抵抗，抑制SLC7A11可以顯著增強B細胞的鐵死亡，并減少B細胞增殖。

IL-6同樣能調(diào)節(jié)中性粒細胞，功能包括：

1，介導(dǎo)骨髓中性粒細胞以IL-8依賴性的遷移；

2，調(diào)節(jié)急性炎癥環(huán)境中中性粒細胞的運輸；

3，誘導(dǎo)中性粒細胞脫顆粒；

4，提高中性粒細胞活化水平；

5，增強中性粒細胞殺傷能力；

6，以及降低其產(chǎn)生的IL-17A造成的自身免疫性疾病機制等等。

IL-17和IFN-γ

中性粒細胞影響Th17細胞分化和功能，但是對于中性粒細胞是否能直接產(chǎn)生或者表達IL-17和IFN-γ的效力尚無人體數(shù)據(jù)結(jié)論。
 

在小鼠模型中，有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞在嗜肺李斯特菌感染期間產(chǎn)生IL-17A同型二聚體，但不產(chǎn)生IFN-γ。中性粒細胞通過其衍生的IL-17A以旁分泌的方式誘導(dǎo)IFN-γ的抗炎抗菌功能。此外，中性粒細胞產(chǎn)生的IL-17還能協(xié)調(diào)IFN-γ介導(dǎo)的M1促炎巨噬細胞編程。
 

在腎缺血再灌注損傷小鼠模型中，觀察到IL-23和IL-12激活的Gr-1+ 中性粒細胞是IL-17A的主要來源，而非Th17細胞。
 

對于IFN-γ，結(jié)論則不那么統(tǒng)一。也有一些小鼠模型研究認為在病原體感染產(chǎn)生的免疫炎癥響應(yīng)中，中性粒細胞分泌IFNγ，不依賴TLR11，并顯著降低病原體載量，從而延長小鼠存活期。
 

遷移的中性粒細胞負責(zé)在肺炎感染早期產(chǎn)生IFN-γ，進而調(diào)節(jié)小鼠的細菌清除。這種IFN-γ的產(chǎn)生不依賴于IL-12、CD44、TLR2、TLR4、TRIF 和Nrf2等因子。
 

IL-26：助長全身炎癥

IL-26屬于IL-10家族，已被證明在許多自身免疫性和感染性炎癥性疾病中起重要作用。IL-26在從魚類到人類的各種脊椎動物中廣泛表達，但在小鼠和大鼠中沒有表達。
 

其獨特功能還包括通過形成毛孔直接殺死細胞外細菌，以及參與TLR9介導(dǎo)的DNA傳感等。幾項研究也表明IL-26在銀屑病中發(fā)揮重要作用。
 

在炎癥性自身免疫性疾病中，通常認為Th17細胞是IL-26最廣泛的來源，但新的研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞可能才是自身炎癥環(huán)境下主要分泌IL-26的細胞。
 

IL-26在膿皰型銀屑病中的表達水平遠遠高于更常見的尋常型銀屑病，這表明IL-26在自身炎癥性銀屑病中發(fā)揮了特殊的作用。并且這種影響自身炎癥的IL-26主要來源于中性粒細胞。
 

研究人員認為，IL-26結(jié)構(gòu)性地存在于中性粒細胞中，并儲存在其初級顆粒中，在細胞脫顆粒過程中與其他初級顆粒蛋白一起釋放。

 

J Exp Med

盡管IL-26不能單獨激活中性粒細胞，但它可以通過兩種結(jié)合機制觸發(fā)對中性粒細胞的反影響。

一方面，它通過傳統(tǒng)的IL-26受體激活角質(zhì)形成細胞，導(dǎo)致IL-1α和CXC趨化因子的釋放以及伴隨的中性粒細胞募集；

另一方面，與細菌DNA結(jié)合后的IL-26可以通過TLR9激活中性粒細胞，導(dǎo)致招募的中性粒細胞進一步激活，釋放IL-1β和CXCL8。

1976年發(fā)現(xiàn)的IL-2，在整個免疫治療史上，有著不可替代的位置。Rosenberg稱之為第一個人類腫瘤有效的免疫治療方法。

來源:閑談 Immunology

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