使用人工智能 (AI) 模型Alphafold 3預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的方法

圖 2.  Alphafold3 可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)以及 Alphafold3 架構(gòu)^[1]

首先，AlphaFold3 在預(yù)測(cè)蛋白-蛋白相互作用方面有很大改進(jìn)。如圖 2 展現(xiàn)了AlphaFold3 可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè) AziU3/U2 蛋白如何與底物結(jié)合，AziU3/U2 結(jié)構(gòu)結(jié)合后會(huì)產(chǎn)生一個(gè)新的蛋白折疊�；�于該案例，AlphaFold3 預(yù)計(jì)可以幫助我們理解更多蛋白-蛋白相互作用機(jī)制，將為開(kāi)發(fā)小分子 PPI 抑制劑打開(kāi)了新的局面。

圖 2. AlphaFold3 準(zhǔn)確預(yù)測(cè) AziU3/U2 蛋白與底物結(jié)合^[2]

灰白色為實(shí)驗(yàn)測(cè)定復(fù)合物結(jié)構(gòu)，淡藍(lán)及淡粉色為預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu) 

AlphaFold3 預(yù)測(cè)別構(gòu)口袋的能力也同樣值得期待。圖 3 展現(xiàn)了 AlphaFold3 可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè) PI5P4K 激酶的別構(gòu)口袋以及和小分子的相互作用模式。別構(gòu)類(lèi)藥物具有許多的優(yōu)勢(shì)，比如更好的特異性，較少的副作用以及克服耐藥性等，相信 AlphaFold3 將為開(kāi)發(fā)別構(gòu)藥物提供更多的見(jiàn)解。 

AlphaFold3 在膜蛋白領(lǐng)域的預(yù)測(cè)能力同樣超群。如圖 4，AlphaFold3 可以準(zhǔn)確的預(yù)測(cè) PORCN (膜蛋白)、LGK974 和 WNT3A 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。一直以來(lái)，膜蛋白的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?cè)诳缒ば盘?hào)傳遞中發(fā)揮核心作用，但其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以預(yù)測(cè)，AlphaFold3 為膜蛋白的合理藥物設(shè)計(jì)提供了可能。 

圖 4. AlphaFold3 準(zhǔn)確預(yù)測(cè) PORCN-LGK974-WNT3A 復(fù)合物-結(jié)構(gòu)^[2]
灰白色為實(shí)驗(yàn)測(cè)定復(fù)合物結(jié)構(gòu)，淡藍(lán)及淡粉色為預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)
 
如何使用 Alphafold3 預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)

Alphafold3 這么值得期待，小伙伴們是不是都躍躍欲試呢？好消息，Deepmind 搭建了在線免費(fèi)服務(wù)平臺(tái) Alphafold server，我們可以在該 Server 上便捷地使用 Alphafold3 的功能。首先，進(jìn)入網(wǎng)址 https://alphafoldserver.com/（可以使用谷歌賬戶(hù)登錄哦）。登錄后會(huì)重定向到網(wǎng)站 AlphaFold Server (google.com) (https://golgi.sandbox.google.com/)，如圖5點(diǎn)擊左上角的server。該界面可以對(duì)蛋白質(zhì)、DNA、RNA、選定的配體、離子進(jìn)行建模，不過(guò)可選中的配體數(shù)量有限，期待未來(lái)可以開(kāi)放自定義配體的功能，更多的助力新藥研發(fā)。

圖 5. AlphaFold Server 操作界面 

該界面操作簡(jiǎn)單，第一步先從 PDB 或者 UniProt 數(shù)據(jù)庫(kù)找到相應(yīng)的序列，然后逐一添加到相應(yīng)的輸入框，提交任務(wù)即可。小 M 測(cè)試了 PRMT5/MPE50 和 MTA 的復(fù)合物體系，如下動(dòng)圖展示，兩個(gè)蛋白的相互作用界面以及 MTA 小分子的結(jié)合位點(diǎn)基本與解析的共晶結(jié)構(gòu)（PBD ID:7S1Q）一致，預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)疊合后的 RMSD為 0.9，Alphafold3 實(shí)測(cè)好用。

相信 AlphaFold3 的出現(xiàn)，將為基于結(jié)構(gòu)的藥物篩選帶來(lái)更大的機(jī)遇。MCE 擁有豐富的化合物庫(kù)數(shù)據(jù)資源、高性能的計(jì)算機(jī)服務(wù)器，可提供專(zhuān)業(yè)的分子對(duì)接、虛擬篩選，分子動(dòng)力學(xué)模擬服務(wù)，將竭誠(chéng)為廣大科研客戶(hù)提供優(yōu)質(zhì)的早期藥物研發(fā)服務(wù)！

[1]. Abramson, J., Adler, J., Dunger, J. et al. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w

[2]. https://www.isomorphiclabs.com/articles/rational-drug-design-with-alphafold-3
[3]. https://golgi.sandbox.google.com/