白介素IL-6作為癌癥轉(zhuǎn)移核心分子對(duì)腫瘤炎癥的作用機(jī)理

癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移是癌癥復(fù)發(fā)，致死的主要因素，也是晚期癌癥的重要特征。但是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)要早于癌癥被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間，有研究顯示這個(gè)時(shí)間平均要早6-8年（范圍從數(shù)月至數(shù)十年）。
 

作為癌癥轉(zhuǎn)移的種子，原發(fā)病灶的播散癌細(xì)胞（（disseminated cancer cells ，DCCs）在癌癥形成的早期就出現(xiàn)了，他們從原發(fā)灶脫離，隨著血液及淋巴液轉(zhuǎn)移至適合其生存的身體其他部位。
 

 

腫瘤發(fā)生發(fā)展時(shí)間軸（Nat Rev Cancer . 2020 Nov;20(11):681-694.）
 

DCC非常罕見，比如沒有明顯轉(zhuǎn)移特征的乳腺癌，只有30%患者骨髓中被檢測(cè)到非常低的頻率DCCs(1-2個(gè)DCCs/1000000個(gè))。所以目前對(duì)于DCCs的研究，僅少量來自于基因組測(cè)序的數(shù)據(jù)，對(duì)于DCCs的驅(qū)動(dòng)因素、發(fā)展等，還知之甚少。

一，IL-6是癌癥炎癥的核心分子

IL-6細(xì)胞因子家族包括IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、白血病抑制因子(LIF)、心臟營養(yǎng)因子1(CT-1)、心臟營養(yǎng)因子樣因子(CLC)和癌抑素M(OSM)，均具有共同的糖蛋白130(gp130、IL6ST)受體信號(hào)亞基。

 

IL-6家族（Nat. Rev. Immunol. 2018）

IL-6結(jié)合其受體，下游通過JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt通路傳遞信號(hào)，激活轉(zhuǎn)錄。其中STAT3信號(hào)通路被認(rèn)為是癌癥炎癥的主要途徑，在惡性細(xì)胞中經(jīng)常被激活，并在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境炎癥相關(guān)關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
 

癌癥炎癥對(duì)于抗腫瘤起著雙重作用，即具有一定抗腫瘤的作用，但是也促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，癌癥血管新生，內(nèi)皮細(xì)胞激活，癌癥細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)，這些都給癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的提供了良好的生態(tài)位。

 

腫瘤微環(huán)境中的IL-6的作用（（Nat. Rev. Immunol. 2018）

二，IL-6驅(qū)動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移

除了為癌癥轉(zhuǎn)移細(xì)胞DCCs創(chuàng)造生態(tài)位，德國雷根斯堡大學(xué)的科學(xué)最近的研究結(jié)果顯示，腫瘤微環(huán)境或者惡變環(huán)境中的IL-6可以直接作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的種子DCCs細(xì)胞，通過原發(fā)腫瘤細(xì)胞表面的反式受體，IL-6促進(jìn)了細(xì)胞的侵襲能力，并誘導(dǎo)其產(chǎn)生干性。
 

DCCs拷貝數(shù)變異主要來自于IL-6信號(hào)通路

富集乳腺癌病人DCCs細(xì)胞（方法參考文獻(xiàn)4），其中21份樣本來自于未轉(zhuǎn)移病人（未形成轉(zhuǎn)移灶，不等于沒有DCCs），5份樣本來自于轉(zhuǎn)移病人，進(jìn)行單細(xì)胞基因拷貝數(shù)變異分析。在12條通路中，拷貝數(shù)變異主要發(fā)生在4條通路：

1，IL-6-mediated signaling events

2，VEGFR3 signaling in lymphatic endothelium

3，Angiopoietin receptor Tie2-mediated signaling

4，Signaling events mediated by TCPTP

5，而在4條顯著變化的通路中，IL-6介導(dǎo)的信號(hào)通路變化最顯著。

 

乳腺癌患者DCCs細(xì)胞拷貝數(shù)變異（Nat Commun . 2020）

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)受體VEGFR3和Tie2均未在DCCs中表達(dá)。而雖然IL6RA的mRNA(IL-6結(jié)合受體單元)在DCCs中也缺失，但I(xiàn)L-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)單元gp130被表達(dá)(IL6ST)，表明DCCs僅可接受IL-6反式信號(hào)傳導(dǎo)，從而實(shí)現(xiàn)微環(huán)境控制。
 

IL-6反式信號(hào)增強(qiáng)細(xì)胞侵襲能力

IL-6通路可以直接激活，也可以通過反式激活。直接或經(jīng)典的IL-6信號(hào)傳導(dǎo)涉及IL-6與異二聚體受體的結(jié)合，該異二聚體受體由廣泛表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體亞基gp130(gp130)和膜結(jié)合的IL-6受體alpha鏈（CD126）組成。
 

相比之下，反式信號(hào)通路并不涉及膜結(jié)合IL-6Ralpha鏈(mIL-6RA)，而是在細(xì)胞表面與gp130結(jié)合之前，IL-6與可溶性IL-6RA(sIL-6RA)的結(jié)合。sIL-6RA可以通過受體的選擇性剪接或有限的蛋白水解產(chǎn)生。
 

三個(gè)病人來源的HMECs細(xì)胞，通過IL-6激活經(jīng)典和反式通路，anti-IL-6阻斷經(jīng)典和反式通路，HIL-6激活反式通路。HIL6是一種由sIL-6RA、一個(gè)連接子和IL-6組成的融合蛋白，被用作IL-6/sIL-6RA復(fù)合物的分子模型。單純IL-6反式通路激活時(shí)，HMECs細(xì)胞球形成能力最強(qiáng)（細(xì)胞球是細(xì)胞侵襲能力體外研究模型之一）。

 

臨床研究

最近已經(jīng)開始有IL-6抗體用于癌癥轉(zhuǎn)移的臨床研究。

Siltuximab(Sylvant,司妥昔單抗)

NCT04191421，Siltuximab and Spartalizumab in Patients With Metastatic Pancreatic 來源:閑談 Immunology

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逐典白介素IL-6產(chǎn)品特點(diǎn)：

1. 高純度；2.高特異性；3.無動(dòng)物源（AOF）;4.GMP級(jí)別;5.無His標(biāo)簽

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：

SDS-PAGE鑒定和SEC-HPLC純度：還原的SDS-PAGE 未見雜蛋白（左）；SEC-HPLC顯示高純度大于 98%，無聚集體產(chǎn)生（右）

 

IL-6活性：

由依賴IL-6的鼠7TD1細(xì)胞增殖的劑量依賴性刺激確定的ED 50 ≤ 0.1 ng/ml，對(duì)應(yīng)于≥ 1 x 107Units/mg的比活性。