中美藥典不溶性微粒檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)（光阻法篇）

      不溶性微粒雖是肉眼不可見(jiàn)的微粒，一旦進(jìn)入人體仍會(huì)帶來(lái)極大的風(fēng)險(xiǎn)，粒徑夠大或濃度夠高都可能會(huì)引起不良反應(yīng)，如炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、甚至血管阻塞。所以在腸外注射劑及眼用制劑是嚴(yán)格限制其粒徑及數(shù)量的。

      基于對(duì)安全性的考慮以及監(jiān)管的合規(guī)性和產(chǎn)品質(zhì)量的考量，各國(guó)藥典都對(duì)不溶性微粒檢測(cè)制定了嚴(yán)格的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。其中主流的美國(guó)藥典、中國(guó)藥典、歐洲藥典、日本藥典等都有相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。

      關(guān)于不溶性微粒檢測(cè)，各國(guó)藥典都采用了光阻法和顯微計(jì)數(shù)法這兩種方法進(jìn)行檢測(cè)，而光阻法借由自身高靈敏度、檢測(cè)迅速及適用性廣的特質(zhì)使各國(guó)藥典都將其作為了不溶性微粒檢測(cè)的重要方法。

       Herolab  PM-200 就是以光阻法檢測(cè)原理設(shè)計(jì)的高性能不溶性微粒檢測(cè)儀，有著：

● 儀器超長(zhǎng) 3 年質(zhì)保

●高達(dá) 70000個(gè)/ mL 的檢測(cè)濃度范圍，檢測(cè)特殊注射劑無(wú)壓力

●粒徑檢測(cè)范圍：1 - 200 μm ，分辨率 0.1 μm ，識(shí)別精度更高

●可自定義調(diào)節(jié) 5-200 mL / min 的檢測(cè)流速，滿(mǎn)足各種粘稠度樣品的檢測(cè)

●符合 ChP、USP、EP、JP 等各國(guó)藥典要求

●操作系統(tǒng)滿(mǎn)足 21 CFR Part 11

●最小測(cè)樣體積 100 μL，檢測(cè)珍惜樣品不浪費(fèi)

●儀器測(cè)量精度 ＞95% 等優(yōu)勢(shì)，是不溶性微粒檢測(cè)儀器選擇之一。
 

     各國(guó)藥典不僅對(duì)不溶性微粒的檢測(cè)原理進(jìn)行了規(guī)定，也對(duì)樣品檢測(cè)方法，結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等方面進(jìn)行了規(guī)定。以光阻法原理檢測(cè)為例：

01中國(guó)藥典 2020 年版 0903 <不溶性微粒檢查法>

●檢測(cè)方法：

供試品至少取 4 個(gè)

▼ 標(biāo)示裝量 ≥25mL的靜脈用注射液或注射用濃溶液，每個(gè)供試品測(cè)定至少 3 次，每次取樣不少于 5mL ,記錄數(shù)據(jù)，棄第 1 次測(cè)定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測(cè)定數(shù)據(jù)平均值作為測(cè)定結(jié)果。

▼ 標(biāo)示裝量 ＜25mL的靜脈用注射液或注射用濃溶液，每個(gè)供試品測(cè)定1 次，記錄數(shù)據(jù)，棄第 1次測(cè)定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測(cè)定數(shù)據(jù)平均值作為測(cè)定結(jié)果。

以上注射用濃溶液如粘度太大等情況不便直接測(cè)定時(shí)，也可適當(dāng)稀釋檢測(cè)；也可采用合并檢測(cè)的方式，合并至少 4 個(gè)供試品使總體積不少于 25mL ，每次取樣不少于 5 mL，測(cè)定至少 4 次，棄第 1 次測(cè)定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測(cè)定數(shù)據(jù)平均值作為測(cè)定結(jié)果。

▼ 靜脈注射用無(wú)菌粉末，用適量微粒檢查水（或適宜的溶劑）溶解后，每個(gè)供試品測(cè)定1 次，記錄數(shù)據(jù)，棄第 1 次測(cè)定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測(cè)定數(shù)據(jù)平均值作為測(cè)定結(jié)果。也可采用合并檢測(cè)的方式。

▼ 供注射用無(wú)菌原料藥，按各品種項(xiàng)下規(guī)定取樣，用適量微粒檢查水（或適宜的溶劑）溶解后，每個(gè)供試品測(cè)定1 次，記錄數(shù)據(jù)，棄第 1 次測(cè)定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測(cè)定數(shù)據(jù)平均值作為測(cè)定結(jié)果。

●結(jié)果判定：

02美國(guó)藥典  USP 788 

●檢測(cè)方法：

▼ 對(duì)于體積 ≥25mL 的大容量注射劑，可直接單個(gè)單位進(jìn)行測(cè)試。

▼ 對(duì)于體積 ＜25mL 的小容量注射劑，則需要合并10個(gè)或更多的單位得到至少 25mL 的體積進(jìn)行測(cè)試，也可通過(guò)混合適當(dāng)數(shù)量的小容量注射劑并用無(wú)顆粒水（無(wú)顆粒水不適用時(shí)可用無(wú)顆粒溶劑）稀釋至 25mL 來(lái)進(jìn)行測(cè)試。

▼ 腸外注射用粉末需要用無(wú)顆粒水（無(wú)顆粒水不適用時(shí)可用無(wú)顆粒溶劑）復(fù)溶后按要求來(lái)進(jìn)行測(cè)試。

檢測(cè) 4 次，每次取樣至少 5mL , 記錄數(shù)據(jù)，棄第 1 次測(cè)定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測(cè)定數(shù)據(jù)平均值作為測(cè)定結(jié)果。

●結(jié)果判定： 

03美國(guó)藥典  USP 787

      此章節(jié)是專(zhuān)門(mén)針對(duì)治療性蛋白質(zhì)注射劑和相關(guān)制劑，允許較小的測(cè)試體積來(lái)確定不溶性微粒數(shù)量。

      對(duì)于總體體積不夠用通章（USP 788）方法要求檢測(cè)的治療性蛋白質(zhì)注射劑和相關(guān)制劑，可通過(guò)混合適當(dāng)份數(shù)的樣品，以獲得 0.2-5.0 mL 可單次檢測(cè)的體積進(jìn)行測(cè)試，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)則不變。

04美國(guó)藥典  USP 789  

      此章節(jié)是針對(duì)眼用制劑不溶性微粒檢測(cè)，是通章（USP 788）的補(bǔ)充章節(jié)。

      眼用制劑的不溶性微粒檢測(cè)方法還需按照通章（USP 788）中要求進(jìn)行，不同是結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)需按此表進(jìn)行評(píng)價(jià)。