不溶性微粒雖是肉眼不可見的微粒,一旦進入人體仍會帶來極大的風(fēng)險,粒徑夠大或濃度夠高都可能會引起不良反應(yīng),如炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、甚至血管阻塞。所以在腸外注射劑及眼用制劑是嚴(yán)格限制其粒徑及數(shù)量的。
基于對安全性的考慮以及監(jiān)管的合規(guī)性和產(chǎn)品質(zhì)量的考量,各國藥典都對不溶性微粒檢測制定了嚴(yán)格的檢測標(biāo)準(zhǔn)。其中主流的美國藥典、中國藥典、歐洲藥典、日本藥典等都有相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。
關(guān)于不溶性微粒檢測,各國藥典都采用了光阻法和顯微計數(shù)法這兩種方法進行檢測,而光阻法借由自身高靈敏度、檢測迅速及適用性廣的特質(zhì)使各國藥典都將其作為了不溶性微粒檢測的重要方法。
Herolab PM-200 就是以光阻法檢測原理設(shè)計的高性能不溶性微粒檢測儀,有著:
● 儀器超長 3 年質(zhì)保
●高達 70000個/ mL 的檢測濃度范圍,檢測特殊注射劑無壓力
●粒徑檢測范圍:1 - 200 μm ,分辨率 0.1 μm ,識別精度更高
●可自定義調(diào)節(jié) 5-200 mL / min 的檢測流速,滿足各種粘稠度樣品的檢測
●符合 ChP、USP、EP、JP 等各國藥典要求
●操作系統(tǒng)滿足 21 CFR Part 11
●最小測樣體積 100 μL,檢測珍惜樣品不浪費
●儀器測量精度 >95% 等優(yōu)勢,是不溶性微粒檢測儀器選擇之一。
各國藥典不僅對不溶性微粒的檢測原理進行了規(guī)定,也對樣品檢測方法,結(jié)果評價標(biāo)準(zhǔn)等方面進行了規(guī)定。以光阻法原理檢測為例:
01中國藥典 2020 年版 0903 <不溶性微粒檢查法>
●檢測方法:
供試品至少取 4 個
▼ 標(biāo)示裝量 ≥25mL的靜脈用注射液或注射用濃溶液,每個供試品測定至少 3 次,每次取樣不少于 5mL ,記錄數(shù)據(jù),棄第 1 次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)平均值作為測定結(jié)果。
▼ 標(biāo)示裝量 <25mL的靜脈用注射液或注射用濃溶液,每個供試品測定1 次,記錄數(shù)據(jù),棄第 1次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)平均值作為測定結(jié)果。
以上注射用濃溶液如粘度太大等情況不便直接測定時,也可適當(dāng)稀釋檢測;也可采用合并檢測的方式,合并至少 4 個供試品使總體積不少于 25mL ,每次取樣不少于 5 mL,測定至少 4 次,棄第 1 次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)平均值作為測定結(jié)果。
▼ 靜脈注射用無菌粉末,用適量微粒檢查水(或適宜的溶劑)溶解后,每個供試品測定1 次,記錄數(shù)據(jù),棄第 1 次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)平均值作為測定結(jié)果。也可采用合并檢測的方式。
▼ 供注射用無菌原料藥,按各品種項下規(guī)定取樣,用適量微粒檢查水(或適宜的溶劑)溶解后,每個供試品測定1 次,記錄數(shù)據(jù),棄第 1 次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)平均值作為測定結(jié)果。
●結(jié)果判定:
02美國藥典 USP 788
●檢測方法:
▼ 對于體積 ≥25mL 的大容量注射劑,可直接單個單位進行測試。
▼ 對于體積 <25mL 的小容量注射劑,則需要合并10個或更多的單位得到至少 25mL 的體積進行測試,也可通過混合適當(dāng)數(shù)量的小容量注射劑并用無顆粒水(無顆粒水不適用時可用無顆粒溶劑)稀釋至 25mL 來進行測試。
▼ 腸外注射用粉末需要用無顆粒水(無顆粒水不適用時可用無顆粒溶劑)復(fù)溶后按要求來進行測試。
檢測 4 次,每次取樣至少 5mL , 記錄數(shù)據(jù),棄第 1 次測定數(shù)據(jù),取后續(xù)測定數(shù)據(jù)平均值作為測定結(jié)果。
●結(jié)果判定:
03美國藥典 USP 787
此章節(jié)是專門針對治療性蛋白質(zhì)注射劑和相關(guān)制劑,允許較小的測試體積來確定不溶性微粒數(shù)量。
對于總體體積不夠用通章(USP 788)方法要求檢測的治療性蛋白質(zhì)注射劑和相關(guān)制劑,可通過混合適當(dāng)份數(shù)的樣品,以獲得 0.2-5.0 mL 可單次檢測的體積進行測試,評價標(biāo)準(zhǔn)則不變。
04美國藥典 USP 789
此章節(jié)是針對眼用制劑不溶性微粒檢測,是通章(USP 788)的補充章節(jié)。
眼用制劑的不溶性微粒檢測方法還需按照通章(USP 788)中要求進行,不同是結(jié)果評價標(biāo)準(zhǔn)需按此表進行評價。