紅色體超氧化物熒光探針助力揭示血管平滑肌細(xì)胞分化重編程新機(jī)制

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來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院的ChuXiang Lei, HaoXuan Kan, XiangYu Xian， Dan Yang ，YueHong Zheng等多名研究人員在Nat Commun期刊（IF=16.6）上，發(fā)表了題為“FAM3A reshapes VSMC fate specification in abdominal aortic aneurysm by regulating KLF4 ubiquitination”的文章，研究人員使用了購自AbMole的MitoSOX Red Mitochondrial Superoxide Indicator（M19992），揭示了FAM3A調(diào)控腹主動(dòng)脈瘤（AAA）中血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）分化重編程新機(jī)制。
 

VSMC 重編程導(dǎo)致VSMC 轉(zhuǎn)為功能失調(diào)狀態(tài)，與血管結(jié)構(gòu)紊亂和多種血管疾病有關(guān)，同時(shí)也是主動(dòng)脈瘤發(fā)展的原因之一。然而，有關(guān) VSMC 重編程的調(diào)節(jié)因子和潛在機(jī)制目前仍不清楚。
 

研究人員通過檢測FAM3A 蛋白和 mRNA 水平發(fā)現(xiàn)，在AAA 患病受試者和小鼠模型中，F(xiàn)AM3A 在主動(dòng)脈瘤組織和血漿中的表達(dá)量減少。而在使用腺病毒在小鼠體內(nèi)過表達(dá) FAM3A或補(bǔ)充 FAM3A后，可明顯縮小動(dòng)脈瘤直徑，提高小鼠存活率，并能抑制 VSMC 向巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及間充質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)化。提示FAM3A 可能是 VSMC 的細(xì)胞重塑的調(diào)節(jié)因子。
 

KLF4 是一種新發(fā)現(xiàn)的平滑肌細(xì)胞重編程因子，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)， AAA 患病受試者和小鼠模型的主動(dòng)脈標(biāo)本中， KLF4 的表達(dá)量明顯增加。接下來，相關(guān)檢測以及共聚焦成像結(jié)果顯示，F(xiàn)AM3A 能誘導(dǎo) KLF4 泛素化，并抑制其磷酸化和核定位。
 

此外，有報(bào)道發(fā)現(xiàn) FAM3A 能激活 AKT 和 ERK1/2 通路，因此研究人員對FAM3A 對培養(yǎng) VSMC 的 AKT、ERK1/2 和 TGFβ 通路的影響進(jìn)行了進(jìn)一步研究，并發(fā)現(xiàn) FAM3A 能促進(jìn)AKT、ERK1/2 和 SMAD3 的磷酸化，以及增強(qiáng)TGFβ 的信號傳導(dǎo)。且在 TGFβ/SMAD3 拮抗劑 SIS3 的存在下，F(xiàn)AM3A 對維持 VSMC 收縮表型的作用明顯減弱，表明TGFβ/KLF4 軸參與了 FAM3A 介導(dǎo)的VSMC表型重塑。
 

綜上所述，該研究揭示了新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子樣蛋白 FAM3A 通過激活 TGFβ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制 KLF4，從而維持 VSMC 的良好分化狀態(tài)的新機(jī)制。為進(jìn)一步開發(fā)恢復(fù) VSMC 平衡的 AAA 相關(guān)應(yīng)用策略提供了一種新方法。
 

本研究使用了購自AbMole的MitoSOX Red Mitochondrial Superoxide Indicator（M19992），該產(chǎn)品是一種特異性靶向活細(xì)胞線粒體的新型超氧化物熒光探針，具有細(xì)胞膜滲透性，在該研究中被用于活性氧ROS的檢測。

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鳴謝：Lei C, Kan H, Xian X, et al. Nat Commun. 2023 Sep 2;14(1):5360.