CCL19第四代抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法在大B細(xì)胞淋巴瘤治療上的應(yīng)用

嵌合抗原受體 T（CAR-T）細(xì)胞療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面取得了顯著成功。自體 CD19 靶向的 CAR-T 細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移已成為美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個基于基因修飾細(xì)胞的療法。第一代 CAR 分子由單克隆抗體衍生的單鏈可變片段（scFv）組成，該片段能夠特異性識別抗原、跨膜結(jié)構(gòu)域和 CD3 的細(xì)胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域。然而，這些 CAR-T 細(xì)胞顯示出低增殖能力和抗腫瘤活性。接下來，第二代 CAR 整合了共刺激結(jié)構(gòu)域，如 CD28 或 4-1BB，以增強(qiáng)和延長 CAR-T 細(xì)胞的活化。此外，第三代 CAR 同時整合了 CD28、4-1BB 和 OX40中的兩個結(jié)構(gòu)域，進(jìn)一步增強(qiáng)了 CAR-T 細(xì)胞療法的抗腫瘤能力。

然而，在CAR-T細(xì)胞治療后的首年內(nèi)，復(fù)發(fā)率依舊居高不下。在針對 101 名接受tisagenlecleucel治療的復(fù)發(fā)/難治性（R/R）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的長期隨訪中，有 61 名患者在研究期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡，中位無進(jìn)展生存時間僅為 5.9 個月。

總體而言，CAR-T 細(xì)胞主要存在以下局限性：可用的靶抗原有限、在腫瘤微環(huán)境（TME）中較為脆弱、殺瘤能力不足以及持久性欠佳。此外，治療過程的耗時性以及高昂的費用也構(gòu)成了挑戰(zhàn)。

為增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的效果，一系列創(chuàng)新的CAR設(shè)計應(yīng)運而生，旨在強(qiáng)化抗腫瘤的效率，克服因CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增、浸潤和持久性欠佳而產(chǎn)生的治療耐藥性。在此背景下，第四代 CAR（即裝甲型 CAR）正在積極研發(fā)之中，它整合了細(xì)胞因子（像 IL-7、IL-15 或者 IL-21 等），用以提升CAR-T細(xì)胞的持久性、腫瘤靶向性以及抗腫瘤能力。另外，還有一種策略是通過讓CAR-T細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體或者趨化因子（比如 CCL19、CCL21）來對其進(jìn)行修飾，引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞到達(dá)腫瘤所在部位。

這些策略的可行性已在臨床前研究中得到驗證，并在一系列惡性腫瘤的臨床試驗中予以評估。近年來，表達(dá)IL-7和CCL19的抗CD20 CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)大的抗腫瘤活性，在小鼠模型體內(nèi)成功實現(xiàn)了對實體瘤的完全清除。雖然不同實體瘤模型的臨床前證據(jù)表明裝甲型 CAR-T 策略存在潛在的抗腫瘤療效，但人類方面的臨床結(jié)果仍有所缺失。

2024 年 1 月 9 日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的錢文斌教授、溫州醫(yī)科大學(xué)的高基民教授、張勁翼研究員等在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Safety and feasibility of anti-CD19 CAR T cells expressing inducible IL-7 and CCL19 in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma 的研究論文。

該研究匯報了共表達(dá)IL-7和CCL19（7×19）的第四代抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法用于復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者時的安全性和有效性，結(jié)果顯示該療法效果持久且副作用可控，有力支撐了 7×19 CAR-T 細(xì)胞作為一種有前景的B細(xì)胞惡性腫瘤治療策略。

一種新型的 CAR-T細(xì)胞療法—7×19 CAR-T 細(xì)胞療法被研究開發(fā)出來，其通過對 CD19 特異性 CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行工程化處理，能夠在接觸 CD19 抗原時實現(xiàn)自分泌 IL-7 和 CCL19。臨床前研究明確了 7×19 CAR-T 的抗淋巴瘤活性，并且證明了它在腫瘤靶向性和抗腫瘤細(xì)胞活性方面優(yōu)于傳統(tǒng)的抗 CD19 CAR-T 細(xì)胞。

基于臨床前的數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊針對成人復(fù)發(fā)/難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）開展了一項多中心臨床試驗，此論文呈報了 7×19 CAR-T 細(xì)胞療法的安全性與有效性。

該臨床試驗表明，在劑量遞增階段，并未觀測到劑量限制性毒性。39 例 R/R LBCL 患者接受了 7×19 CAR-T 細(xì)胞的治療，劑量處于 0.5×10^6 - 4.0×10^6 細(xì)胞/kg 體重的范圍。在這 39 例患者中，有 5 例（12.8%）出現(xiàn)了 3 級細(xì)胞因子釋放綜合征，4 例（10.3%）患者發(fā)生了≥3 級神經(jīng)毒性，不過這些副作用在治療后均已完全緩解。

在 7×19 CAR-T 細(xì)胞單次輸注后的 3 個月，總緩解率達(dá) 79.5%（其中完全緩解率為 56.4%；部分緩解率為 23.1%）。中位隨訪時長為 32 個月，中位無進(jìn)展生存期是 13 個月，中位總生存期尚未達(dá)成，2 年時的預(yù)計生存率為 53.8%。

總而言之，這些源自多中心臨床研究的長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，對于 R/R LBCL 患者而言，7×19 CAR-T 細(xì)胞療法能夠誘導(dǎo)持久的緩解，中位總生存期超過2年，并且具備可管控的安全性。

CAR-T 療法作為一種創(chuàng)新的免疫治療手段，在未來有著廣闊的發(fā)展前景。在治療實體瘤方面，雖然當(dāng)前面臨諸多挑戰(zhàn)，但科研人員正不斷努力探索。預(yù)計未來會發(fā)現(xiàn)更多針對實體瘤的特異性靶點，通過創(chuàng)新 CAR 結(jié)構(gòu)設(shè)計和優(yōu)化治療策略，如結(jié)合腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)、新型免疫檢查點抑制劑等，顯著提升 CAR-T 療法在實體瘤中的療效。同時，CAR-T 療法的應(yīng)用領(lǐng)域有望進(jìn)一步拓展，不僅僅局限于癌癥治療，在自身免疫病、纖維化疾病以及感染性疾病等領(lǐng)域也可能取得突破。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入開展，CAR-T 療法有望為更多患者帶來希望，成為治療多種疾病的有力武器。

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