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天然產物結構改造和優(yōu)化的實際案例盤點

瀏覽次數:620 發(fā)布日期:2024-6-27  來源:MedChemExpress (MCE)

1981-2019 年,共有約 1881 種具有治療效果的小分子藥物被批準上市,其中 46% 來源于未經修飾的天然產物或其衍生物[1]。但由于提取和識別有生物活性的天然產物比較困難,而未經改構的天然產物通常具有次優(yōu)屬性,所以需要對天然產物對結構進行修飾或優(yōu)化,從而得到藥物先導化合物甚至藥物本身。

通過開發(fā)全合成方法進行化學衍生,或者以天然產物作為引入化學修飾的起點進行半合成,以及通過生物合成工程方法都可以進行天然產物優(yōu)化 (圖 1)[2]

圖 1. 天然產物的優(yōu)化流程[2]

天然產物的核心骨架還可以提供經過生物學驗證的、含多種官能團的結構框架。受生物活性天然產物的啟發(fā),天然產物類似物與天然產物具有相同的化學空間,非常適合探索和促進對生物學通路的理解。

那么,天然產物結構改造/優(yōu)化有哪些實際案例呢?小 M 在這里跟大家分享一些近期通過天然產物改構實例。
 



▐  融合天然產物和合成分子的部分結構特性,增強 RXR 激動劑的效力[3]。

視黃醇X受體 (RXRs) 是一種由配體激活轉錄因子,參與例如細胞分化和細胞凋亡的調節(jié)。內源性維生素 A 衍生的 RXR 配體和天然產物 RXR 激動劑纈草酸都含有丙烯酸片段,以和結合位點的精氨酸形成關鍵的離子鍵。

為了模擬和利用這種天然配體作用模式,研究人員嘗試探索該片段與合成 RXR 激動劑的骨架融合,進一步優(yōu)化以改進目前 RXR 激動劑存在的特異性不足和物理性質差。

圖 2.  RXR 激動劑的優(yōu)化流程[3]

作者首先嘗試將天然產物的丙烯酸片段與其他合成 RXR 激動劑的骨架融合,發(fā)現和奧沙普秦骨架的融合尤為成功,基于丙烯酸的 PAINS 特性,進一步對丙烯酸片段進行電子等排,發(fā)現反式環(huán)丙烷取代烯烴的最有潛力。

作者在先前的研究中發(fā)現將 Oxaprozin 的苯基替換為3,5-三氟甲基取代苯基可以將RXR的激動活性提高到幾十納摩爾級別,所以進一步將 3,5-三氟甲基取代苯基片段拼接到新的骨架上,得到 rac-27,最終 rac-27 表現出前所未有的活性和選擇性 (圖 2)。




▐  簡化天然產物結構,通過全合成進行 SAR 研究,獲得高活性和低毒性的 P-糖蛋白(P-gp)抑制劑[4]。

Dysoxylactam A (DLA) 是從一種從藥用植物中提取的含有 6 個手性中心的 17 元大環(huán)酯肽,可以抑制 P-gp 轉運蛋白的功能,而不是減少 P-gp 蛋白的表達,并顯著逆轉 P-gp 介導的多藥耐藥性 (MDR),該研究團隊首先通過 23 步的反應合成該分子,收率為 23.2%。進一步對結構進行簡化以獲得更多的 SAR 信息。

圖 3. Dysoxylactam A 的發(fā)現和優(yōu)化流程[4]

如圖 4,首先用氨基酸和氨基醇片段替換以簡化合成難度,基于簡化的骨架可以嘗試替換不同的 R1 和 R2 基團,以獲得活性最優(yōu)的組合,結果顯示氨基醇類骨架較優(yōu),基于該骨架對 R3 基團做進一步的探索,同時對環(huán)的大小也做了不同的嘗試,最終發(fā)現最優(yōu)分子cmpd 56。

圖 4. Dysoxylactam A 的改構過程[4]



▐  保留天然產物關鍵骨架,替換 R 基因以及對骨架上的原子做微調,以找到最優(yōu)分子[5][6]。

雙特異性酪氨酸磷酸化調控激酶 (DYRKs和 cdc2 樣激酶 (CLKs) 是兩個密切相關的蛋白激酶家族,它們調控許多細胞活動,如細胞內信號傳導、神經功能、細胞分裂和細胞死亡、DNA 損傷修復等等。Leucettinib-21 作為 DYRK/CLK 激酶抑制劑,可以糾正唐氏綜合癥小鼠模型 Ts65Dn 的記憶障礙,目前已進入臨床 I 期。

圖 5. Leucettinibs 的合成途徑[5]。

Leucettinib-21 的設計靈感來自海綿天然產物 Leucettamine B。在基于 50,000種低分子量 (LMW) 雜環(huán)化合物庫尋找 DYRK1A 抑制劑時,研究人員篩選出 Leucettamine B 是一個苗頭分子,保留該天然產物核心骨架,如圖 5,基于3類反應合成了超過 670 個 Leucettinibs 系列化合物,最終基于多維參數評估,如合成難度,化學和代謝穩(wěn)定性,活性,選擇性以及口服生物利用度,多種藥理學性質以及體內和體外安全性,最終選擇 Leucettinib-21 進入臨床。

非常值得一提的地方是,研究還發(fā)現,Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 的活性差異巨大 (圖 6)

圖 6. Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 活性[6]。

研究人員對 Leucettinib-21 和 DYRK1A 的相互作用模式進行分析 (圖 7),基于 DYRK1A 共晶結構 (PDB:4AZE) 進行建模,Leucettinib-21 作用于 DYRK1A 的正構 ATP 結合口袋,苯丙噻唑的氮原子和 LEU-241 的氫鍵作用很強,距離為 2.1 Å。iso-Leucettinib-21 (氮和硫原子顛倒) 顯然無法和 LEU-241 形成該氫鍵作用。


圖 7. Leucettinib-21 和 DYRK1A 相互作用模式圖[6]。
(A) 對接基于 Leucettine L41(4) 與 DYRK1A (PDB: 4AZE) 的共晶結構。(B) Leucettinib-21(4) 與DYRK1A 結合的氨基酸。


以上,小 M 和大家探討了一些天然產物的改構策略,希望可以拋磚引玉,給大家?guī)硪恍┨烊划a物的改構方面的靈感~

另外,構建以天然產物為模板的化合物庫,能夠為高通量藥物篩選提供大量含有豐富結構多樣性的化合物。

詢價與訂購:

MCE 5K Natural Product-like Compound Library 由 5,000 個 來自類藥庫的類天然產物化合物組成,庫中每個分子含有天然產物關鍵骨架(42 個)或者和天然產物的谷本相似系數大于 0.6,且 Natural-likeness scoring>-2該化合物庫同時具備類藥性和新穎性,庫中化合物可重復供應,是新藥研發(fā)的有力工具,可以廣泛地應用于高通量篩選(HTS)和高內涵篩選 (HCS)。

圖 8. MCE 類天然產物化合物庫和 50K 多樣化合物庫 NP-likeness score 分布。


50K Diversity Library

由 50,000 種類藥化合物組成。本多樣性庫具備新穎性、類藥性,結構多樣性等特點,庫中化合物可重復供應,是新藥研發(fā)的有力工具,可以廣泛地應用于高通量篩選 (HTS) 和高內涵篩選 (HCS)。
5K Scaffold Library
由 5,000 種類藥化合物組成,每種化合物代表一種結構骨架,最大程度保證了庫的結構多樣性。庫中的化合物均經過 MedChem & PAINS filters 篩選,剔除了不合適的化學結構,避免“目標錯誤”。本庫化合物數量少但結構足夠多樣,是藥物篩選的有力工具。
3D Diverse Fragment Library
由 5,196 個非平面片段分子組成(平均 Fsp3 值為 0.58),超過 4,700 個片段至少包含一個手性中心。本庫設計的關鍵元素是 3D 結構、多樣性、生物反應性等,有效提高了片段潛在生物活性,為基于片段的藥物發(fā)現提供了更高的片段命中概率。
1M Drug Fragment-Based Diversity Library
由 100 萬種類藥化合物組成。該分子庫中的每個化合物都含有至少 1 個 較復雜的藥物片段,這些藥物片段來自 FDA 批準的 2,946 個藥物分子,以提高化合物的類藥性。計算化合物的 BMS (Bemis-Murcko Scaffold) 骨架后,每個 BMS 骨架選擇 1~3 個藥物片段數較高的化合物,以占據更廣泛的“類藥化學空間”。
 



[1] Newman D J, Cragg G M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019[J]. J Nat Prod, 2020, 83(3): 770-803.

[2]. Atanasov, A.G., et al. Natural products in drug discovery: advances and opportunities. Nat Rev Drug Discov 20, 200–216 (2021). 

[3]. Adouvi G, et al. Structural Fusion of Natural and Synthetic Ligand Features Boosts RXR Agonist Potency. J Med Chem. 2023 Dec 28;66(24):16762-16771.

[4]. Yang GZ,et al. Design and Synthesis of Cyclolipopeptide Mimics of Dysoxylactam A and Evaluation of the Reversing Potencies against P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance. J Med Chem. 2024 Mar 28;67(6):4560-4582.

[5]. Deau E, et al, a Class of DYRK/CLK Kinase Inhibitors Inspired by the Marine Sponge Natural Product Leucettamine B. J Med Chem. 2023 Aug 10;66(15):10694-10714.

[6]. Lindberg MF, et al, Chemical, Biochemical, Cellular, and Physiological Characterization of Leucettinib-21, a Down Syndrome and Alzheimer's Disease Drug Candidate. J Med Chem. 2023.

來源:上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司
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