1981-2019 年,共有約 1881 種具有治療效果的小分子藥物被批準上市,其中 46% 來源于未經修飾的天然產物或其衍生物[1]。但由于提取和識別有生物活性的天然產物比較困難,而未經改構的天然產物通常具有次優(yōu)屬性,所以需要對天然產物對結構進行修飾或優(yōu)化,從而得到藥物先導化合物甚至藥物本身。
通過開發(fā)全合成方法進行化學衍生,或者以天然產物作為引入化學修飾的起點進行半合成,以及通過生物合成工程方法都可以進行天然產物優(yōu)化 (圖 1)[2]。
圖 1. 天然產物的優(yōu)化流程[2]。
天然產物的核心骨架還可以提供經過生物學驗證的、含多種官能團的結構框架。受生物活性天然產物的啟發(fā),天然產物類似物與天然產物具有相同的化學空間,非常適合探索和促進對生物學通路的理解。
那么,天然產物結構改造/優(yōu)化有哪些實際案例呢?小 M 在這里跟大家分享一些近期通過天然產物改構實例。
圖 2. RXR 激動劑的優(yōu)化流程[3]。
圖 3. Dysoxylactam A 的發(fā)現和優(yōu)化流程[4]。
圖 4. Dysoxylactam A 的改構過程[4]。
圖 5. Leucettinibs 的合成途徑[5]。
圖 6. Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 活性[6]。
圖 8. MCE 類天然產物化合物庫和 50K 多樣化合物庫 NP-likeness score 分布。
50K Diversity Library 由 50,000 種類藥化合物組成。本多樣性庫具備新穎性、類藥性,結構多樣性等特點,庫中化合物可重復供應,是新藥研發(fā)的有力工具,可以廣泛地應用于高通量篩選 (HTS) 和高內涵篩選 (HCS)。 |
5K Scaffold Library 由 5,000 種類藥化合物組成,每種化合物代表一種結構骨架,最大程度保證了庫的結構多樣性。庫中的化合物均經過 MedChem & PAINS filters 篩選,剔除了不合適的化學結構,避免“目標錯誤”。本庫化合物數量少但結構足夠多樣,是藥物篩選的有力工具。 |
3D Diverse Fragment Library 由 5,196 個非平面片段分子組成(平均 Fsp3 值為 0.58),超過 4,700 個片段至少包含一個手性中心。本庫設計的關鍵元素是 3D 結構、多樣性、生物反應性等,有效提高了片段潛在生物活性,為基于片段的藥物發(fā)現提供了更高的片段命中概率。 |
1M Drug Fragment-Based Diversity Library 由 100 萬種類藥化合物組成。該分子庫中的每個化合物都含有至少 1 個 較復雜的藥物片段,這些藥物片段來自 FDA 批準的 2,946 個藥物分子,以提高化合物的類藥性。計算化合物的 BMS (Bemis-Murcko Scaffold) 骨架后,每個 BMS 骨架選擇 1~3 個藥物片段數較高的化合物,以占據更廣泛的“類藥化學空間”。 |
[1] Newman D J, Cragg G M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019[J]. J Nat Prod, 2020, 83(3): 770-803.
[2]. Atanasov, A.G., et al. Natural products in drug discovery: advances and opportunities. Nat Rev Drug Discov 20, 200–216 (2021).
[3]. Adouvi G, et al. Structural Fusion of Natural and Synthetic Ligand Features Boosts RXR Agonist Potency. J Med Chem. 2023 Dec 28;66(24):16762-16771.
[4]. Yang GZ,et al. Design and Synthesis of Cyclolipopeptide Mimics of Dysoxylactam A and Evaluation of the Reversing Potencies against P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance. J Med Chem. 2024 Mar 28;67(6):4560-4582.
[5]. Deau E, et al, a Class of DYRK/CLK Kinase Inhibitors Inspired by the Marine Sponge Natural Product Leucettamine B. J Med Chem. 2023 Aug 10;66(15):10694-10714.
[6]. Lindberg MF, et al, Chemical, Biochemical, Cellular, and Physiological Characterization of Leucettinib-21, a Down Syndrome and Alzheimer's Disease Drug Candidate. J Med Chem. 2023.