去泛素化酶(DUB)的5大分類詳解

      【前情回顧】LifeSensors超全泛素及多聚泛素鏈

 

       泛素一蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway）是細(xì)胞內(nèi)一個重要的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)系統(tǒng)。通過對底物蛋白的多聚泛素化并經(jīng)蛋白酶體降解，可以影響或調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動，包括：基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞受體功能及腫瘤生長、炎癥過程等。該途徑也是一種動態(tài)的蛋白質(zhì)雙向修飾調(diào)控系統(tǒng)，在體內(nèi)由泛素連接酶系統(tǒng)（E1-E2-E3）對底物進行泛素化修飾，去泛素化酶（DUB）家族負(fù)責(zé)通過水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，將泛素分子特異性的從鏈接有泛素的蛋白質(zhì)或者前體蛋白水解下來，起到去泛素化的作用，對蛋白降解進行反向調(diào)節(jié)，從而影響蛋白質(zhì)的功能。

 

       去泛素化酶

 

       去泛素化酶是一類數(shù)量很大的蛋白酶家族，人類基因組編碼大約100個去泛素化酶，主要分為五個家族，分別是泛素羧基末端水解酶（UCH）家族，泛素特異性蛋白酶（USP/UBP）家族，Otubaim（OTU）家族，Josephin結(jié)構(gòu)域蛋白家族及JAMM家族。

 

       1.泛素羧基末端水解酶家族（ubiquitin C-terminal hydrolases，UCHs）

 

       UCHs屬于半胱氨酸蛋白酶。通常是小分子蛋白，已發(fā)現(xiàn)UCHL-1、-2、-3、-4、-5等分子。它們作用的底物通常也是一些分子量較小的多肽。UCHs可以通過裂解C末端76位甘氨酸，將泛素分子從小的多肽底物上釋放出來。UCHs活性位點上的狹窄裂隙和環(huán)狀結(jié)構(gòu)直徑的限制在一定程度上起到了特異性識別底物的功能，阻止了它對一些大分子泛素化蛋白的結(jié)合和催化。
 

貨號	名稱	蛋白大小	產(chǎn)品說明
DB101	UCH-L3	25kDa	屬于半胱氨酸蛋白酶，可識別并水解泛素或NEDD8的C末端甘氨酸上的肽鍵。（可裂解Ub-AMC, Ub-Rhodamine 110以及多種泛素修飾的多肽；對雙泛素底物沒有活性）
DB102	UCH-L5	49kDa	UCH-L5是26S蛋白酶體中19S復(fù)合物中的一個去泛素化酶/異肽酶，可以在Ub-CHOP報告系統(tǒng)中發(fā)揮酶活。
DB103	BAP1	82kDa	通過介導(dǎo)組蛋白H2A和HCFC1的去泛素化在染色質(zhì)中起關(guān)鍵作用， 它充當(dāng)細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)劑。可用于裂解Ub-AMC。
DB104	UCH-L1	25kDa	它對神經(jīng)元以及彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的細(xì)胞及其腫瘤具有高度特異性，占大腦總蛋白的> 1％，但其他組織幾乎不存在�？捎糜诹呀釻b-AMC。

 

       2.泛素特異性加工酶家族（ubiquitin-specific processing enzymes，UBPs 或 ubiquitin-specific proteases，USPs）

 

       該家族是目前已知的去泛素化酶中成員最多，且結(jié)構(gòu)最具多樣性的一類，亦屬半胱氨酸蛋白酶，包括Ubp-M、UBP41、UBP4、HAUSP、ISOT1等。這些酶分子都含有兩個短而保守的片段即賴氨酸盒和組氨酸盒，序列中具有起催化作用的三聯(lián)殘基，即半胱氨酸、組氨酸、天冬氨酸/天冬酰胺，能將泛素分子從大的蛋白上移除。

 

貨號	名稱	蛋白大小	產(chǎn)品說明
DB513	USP15	121kDa	與COP9信號復(fù)合體相關(guān)，參與調(diào)節(jié)多種信號通路，例如TGF-β受體信號傳導(dǎo)，NFκB和RNF41 / NRDP1-PRKN信號通路�？梢栽赨b-CHOP報告系統(tǒng)中發(fā)揮酶活。
DB503	USP8core	46kDa	已證明USP8在受體酪氨酸激酶的穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用，USP8core只包含USP8蛋白的核心結(jié)構(gòu)域�？梢栽赨b-CHOP報告系統(tǒng)中發(fā)揮酶活。
DB510	USP47	157kDa	使單泛素化的DNA聚合酶β（POLB）去泛素化，穩(wěn)定POLB，從而在堿基切除修復(fù)（BER）中發(fā)揮作用�？梢栽赨b-CHOP報告系統(tǒng)中發(fā)揮酶活。
DB530	USP30	51 kDa	去泛素化酶家族中的一員，主要定位在線粒體外膜，是一種半胱氨酸蛋白酶。研究表明USP30參與了細(xì)胞內(nèi)線粒體形態(tài)的調(diào)控。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)USP30可以使PARK2以及PINK1驅(qū)動的線粒體自噬被逆轉(zhuǎn)。USP30作為去泛素化酶可以去除泛素標(biāo)簽從而抑制線粒體自噬。USP30對磷酸化泛素的裂解效率較低。

       3.卵巢腫瘤相關(guān)蛋白酶（ovarian tumor-related proteases，OTU）

 

       通過晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)這類蛋白酶雖然在氨基酸序列上與其他家族的去泛素化酶不同，但也具有三聯(lián)催化活性位點（Cys，His，Asp）組成的核心結(jié)構(gòu)域，與UBP家族蛋白有很大相似性，并且已證明能起到去泛素化的作用。

貨號	名稱	蛋白大小	產(chǎn)品說明
DB201	OTUB1	32 kDa	可在體外切割K48和K63連接的泛素鏈。
DB202	YOD1	38 kDa	可裂解Ub-AMC
DB206	OTULIN	40.6 kDa	對線性泛素鏈（M1）具有高特異性,與HOIP（RNF31）結(jié)合，并調(diào)節(jié)其活性，從而影響NFκB調(diào)節(jié)的途徑和促炎反應(yīng)。
DB209	A20	100 kDa	同時包含泛素連接酶和去泛素酶活性，可在體外裂解K11，K48和K63連接的泛素鏈，在NF-κB信號傳導(dǎo)和炎癥反應(yīng)中起重要作用。

 

       4.MJD去泛素化酶家族

 

       Machado-Joseph疾病相關(guān)蛋白Ataxin-3被研究得較為清楚，它是個與神經(jīng)退化紊亂相關(guān)的蛋白。人類的Josephin家族蛋白有4個，它們的結(jié)構(gòu)類似于UCH去泛素化酶家族，分別是Ataxin-3、Ataxin-3L、Josephin-1和Josephin2。其中的Ataxin-3是個半胱氨酸蛋白酶，它可以結(jié)合K48、K63方式連接的泛素鏈，但是對K63方式連接的泛素鏈更特異。Ataxin-3和Ataxin3L在氨基酸序列上是85%同源的，以相似的方式折疊，但結(jié)合Ub的方式卻大不同。

 

貨號	名稱	蛋白大小	產(chǎn)品說明
DB401	Ataxin-3	41kDa	在體外裂解K48連接的泛素鏈
DB403	JOSD1	22kDa	可以在Ub-CHOP報告系統(tǒng)中發(fā)揮酶活。
DB404	JOSD2	22kDa	裂解K63連接的泛素鏈，對K48連接的泛素鏈裂解效率較低�？梢栽赨b-CHOP報告系統(tǒng)中發(fā)揮酶活。

       5.JAMM蛋白酶家族

 

       這一類去泛素化酶的代表是POH1，酵母細(xì)胞中的同源物稱為Rpn 11。這是一類能結(jié)合泛素化蛋白上泛素分子的金屬蛋白酶，具有MPN序列，或稱JAMM（Jab1/MPN domain associated metalloisopeptidase，Jab 1/MPN域相關(guān)金屬異肽酶）序列。這一序列含有較為保守的兩個組氟酸殘基和一個天冬氯酸殘基，它們與二價鋅離子共同構(gòu)成催化中心。

 

貨號	名稱	蛋白大小	產(chǎn)品說明
DB301	AMSH	49 kDa	體外裂解K63連接的泛素鏈
DB302	MSHcore	20.5 kDa	體外裂解K63連接的泛素鏈

 

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